LINFOMAS CUTÁNEOS

Dr. José Luis Rodríguez Peralto

Dra. Soledad Alonso García

Dpto. de Anatomía Patológica

Hospital U. 12 de Octubre

Hasta comienzos de los años 70, los únicos linfomas cutáneos bien caracterizados eran la micosis fungoide (MF), sus variantes clínicas (formas “d’emblée” y eritrodérmica), procesos relacionados (Síndrome de Sezary (SS) y reticulosis pagetoide), y la papulosis linfomatoide. El resto de los linfomas cutáneos, infrecuentes, se consideraban manifestaciones de linfomas sistémicos y se agrupaban bajo los términos de reticulosis maligna o sarcomas de células reticulares, con un pronóstico peor. En el año 1975, Edelson agrupa a la micosis fungoide con sus variantes y al síndrome de Sezary bajo el epónimo de Linfoma cutáneo de células T. El término tiene mucha aceptación, y grandes desventajas, como no diferenciar MF, SS y otros linfomas cutáneos T de clínica y evolución diferentes. A final de los años 70 se introduce la inmunohistoquímica que permite distinguir dos grandes categorías, linfomas cutáneos B y T. En Europa, se utiliza la clasificación de Kiel para subclasificar los linfomas B cutáneos de la misma forma que se hacía en los gánglios linfáticos. En América, se adoptó la Working Formulation, que no establecía diferencias entre linfomas B y T. Pronto se advierte que estas clasificaciones eran poco útiles aplicadas a la piel. En el año 1994, se realiza una clasificación Internacional de consenso de linfomas, fruto de la cual surge la clasificación REAL que trata de distinguir diferentes categorías, relacionando por primera vez sus aspectos morfológicos, inmunohistoquímicos y genéticos con los evolutivos clínicos. En el año 1997, Willenze y un grupo danés, separan claramente los linfomas cutáneos primarios de los secundarios y establecen la clasificacion EORTC de linfomas cutáneos primarios. Consideran linfoma cutáneo primario, aquél que en el plazo de 6 meses tras la aparición de su lesión en piel, no presenta afectación extracutánea mediante los métodos de imagen (TAC corporal) y tras la realización de médula ósea. Los linfomas que afectan secundariamente o concurrentemente la piel, los clasificaremos según el diagnóstico del linfoma inicial.

Nosotros, actualmente tratamos de clasificar los linfomas cutáneos primarios según la clasificación REAL, pero considerando las siguientes premisas:

a) Distinguir inicialmente entre linfoma cutáneo primario y secundario, basado en la ausencia de tumor extracutáneo en un plazo de 6 meses desde el diagnóstico del linfoma en piel.

b) Realizar el diagnóstico correlacionando siempre clínica, histología e inmunohistoquímica. Si no aunamos estos tres datos, el diagnóstico final no será nunca correcto.

Basándonos en estos criterios, distinguimos las siguiente categorias de linfomas cutáneos primarios:

LINFOMAS T:

· Micosis fungoide y variantes

· Papulosis Linfomatoide

· Linfoma T de células grandes CD 30+

· Linfoma T periférico

LINFOMAS B:

· Linfoma de la zona marginal

· Linfoma de células grandes

· Linfoma Folicular

· Plasmocitoma

LINFOMAS CUTÁNEOS INFRECUENTES:

· Linfoma intravascular B ó T

· Linfoma T paniculítico

· Linfoma NK blástico

LINFOMAS T CUTÁNEOS PRIMARIOS

El problema de diagnóstico de los linfomas T cutáneos es quizá más simple que el de los linfomas B, puesto que la mayoría de los cuadros están perfectamente delimitados. La gran mayoría de los casos corresponden a Micosis Fungoide (MF) o alguna de sus variantes (mucinosis folicular, síndrome de la piel laxa, síndrome de Sezary, etc), seguida en frecuencia de la Papulosis Linfomatoide. El resto de los tumores son prácticamente proliferaciones difusas de células grandes que inmunohistoquímicamente pueden expresar el antígeno de superficie CD30 o no; correspondiendo a linfomas anaplásicos de células grandes CD30+ o a linfomas T periféricos, respectivamente. Quizá el problema más importante resida en diferenciar los linfomas T CD30+ de la papulosis linfomatoide, basándose su diagnóstico diferencial en el aspecto clínico de las lesiones (nódulos-tumores o pápulas).

MICOSIS FUNGOIDE.-

La Micosis Fungoide (MF) es el linfoma primario por excelencia de la piel. Se caracteriza por una proliferación de linfocitos T neoplásicos epidermotropos, de tamaño pequeño o mediano con núcleos cerebriformes. Suelen tener un curso en general indolente con progresión lenta de años o décadas. Así, evolucionan desde la fase en placa, a placa infiltrada (Fig.1) y tumor (Fig.2). En estadios avanzados los tumores suelen ser muy agresivos, con dos formas histológicas, aquellos constituidos por células pequeñas cerebriformes y los de aspecto anaplásico con células grandes que incluso pueden expresar el antígeno CD 30.

Microscópicamente, la MF en estadios iniciales puede presentar cualquiera de los patrones dermatopatológicos conocidos, siendo el de dermatitis psoriasiforme y liquenoide los más frecuentes y el de dermatitis espongiforme uno de los más raros, de tal forma que, ante la presencia de clara espongiosis se debe descartar previamente un eczema antes de pensar en micosis fungoide.

Un patrón dermatopatológico muy sugestivo de MF es el de Mucinosis folicular. Así, ante la presencia de mucinosis en los folículos, lo primero que debemos plantearnos es una MF o un linfoma T cutáneo, y una vez descartado histológicamente, realizar reordenamiento de receptores T, puesto que muchos de estos cuadros reordenan monoclonalmente y otros evolucionan con el tiempo a un linfoma cutáneo T.

Los criterios microscópicos típicos diagnósticos de la micosis fungoide, especialmente en los estadios iniciales, son los clásicos recogidos por Smoller: Linfocitos con halo, exocitosis linfocitaria desproporcionada, linfocitos alineados en la basal (en fila india) (Fig.3), microabscesos de Pautrier (Fig.4), hiperlobulación de los linfocitos epidérmicos y linfocitos epidérmicos mayores que los dérmicos. Ackerman, además de todos estos datos, ha destacado la presencia en la dermis de un infiltrado liquenoide asociado a haces de colágeno muy finos (“colágeno en alambre”). De todos estos datos, el más constante es la presencia de halo claro perinuclear en linfocitos hipercromáticos hiperlobulados intraepidérmicos y el más infrecuente la presencia de nidos de Darier, también conocidos como microabscesos de Pautrier.

Se han descrito múltiples variantes clínicas e histopatológicas de micosis fungoide. Las más significativas son: MF ampollosa, MF tipo acantosis nigricans, MF dishidrótica, MF eritrodérmica, mucinosis folicular, MF mucinosa, MF folicular, MF granulomatosa, “slack skin syndrome” (forma granulomatosa con destrucción de fibras elásticas), MF palmoplantar, reticulosis pagetoide, MF poiquilodérmica, MF pustulosa, MF hiperqueratótica/pustulosa, MF ictiosiforme, MF hipopigmentada, MF con quistes eruptivos, MF hiperpigmentada, MF similar a la dermatitis peioral, MF tipo púrpura pigmentada, MF zosteriforme, MF angiocéntrica.

El diagnóstico diferencial es muy amplio, pero uno de los problemas más importantes es diferenciar MF de eccema, con el que clínicamente presenta grandes similitudes pero que histológicamente se puede diferenciar si atendemos a la ausencia de espongiosis en la epidermis de la MF, hecho constante en el eczema. La espongiosis con incluso formación de vesículas es un hecho que por sí mismo va en contra del diagnóstico de MF, aunque no podemos olvidar que existe una variedad de MF espongiótica, muy rara, cuyo diagnóstico está basado en la presencia de linfocitos intraepidérmicos atípicos con halo perinuclear.

PAPULOSIS LINFOMATOIDE.-

La Papulosis linfomatoide es un linfoma T cutáneo que se caracteriza clínicamente por la presencia de múltiples pápulas o pequeños nódulos generalmente en piel de tronco y región proximal de extremidades que regresan y recidivan espontaneamente durante años. Suelen afectar a adultos jóvenes, aunque también se han descrito en niños. A veces se asocian a otros tipos de linfomas cutáneos siendo la MF el más frecuente. Las pápulas suelen ser rosadas o marrones con frecuente ulceración central.

Microscópicamente, se reconocen tres variedades perfectamente diferenciables histológicamente, pero sin implicación pronóstica (tipos A, B y C). Estas pueden aparecer de forma sincrónica o en distintos momentos de la evolución de un mismo paciente. El dermatopatólogo debe saber identificarlas para conocer las distintas caras de esta enfermedad.

Tipo A (Tipo histiocítico): Es la más frecuente, se caracteriza por una proliferación polimorfa de linfocitos, histiocitos, neutrófilos y eosinófilos mezclados con células atípicas aisladas o en pequeños grupos que ocupan la dermis papilar y reticular, adquiriendo una forma triangular con base hacia la epidermis, que con frecuencia se encuentra necrosada y ulcerada (Fig 5).

Tipo B (Tipo linfocítico o similar a la Micosis Fungoide): Es una forma rara, que se caracteriza por una proliferación en banda de linfocitos atípicos, pequeños, hipercromáticos y cerebriformes, con epidermotropismo. Esta forma, sólo desde el punto de vista histológico, es indistinguible de una micosis fungoide.

Tipo C (Tipo linfoma de células grandes): Se trata de una proliferación linfoide en sábana de células grandes (Fig.6) acompañadas de escasos linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. La única forma de distinguirlo de un linfoma T de células grandes CD30 + cutáneo es por la clínica, presencia sólo de pápulas y ausencia de nódulos o tumores cutáneos.

Las tres variedades suelen expresar marcadores T “helper” es decir, son CD3+, CD43+, CD4+ y CD8-. En algunas ocasiones se pueden perder algunos antígenos pan T. En cuanto a las células grandes son CD30+ en los tipos A y C. En el tipo B, no suele existir expresión de CD30. La positividad del CD30 debe ser citoplasmática y paranuclear (en el aparato de Golgi) en células aisladas o formando pequeños grupos, dato que facilita el diagnóstico diferencial con procesos inflamatorios.

LINFOMA T DE CÉLULAS GRANDES CD30+.

Este linfoma es similar histopatológicamente a la papulosis linfomatoide tipo C con la salvedad de que clínicamente no se manifiesta como pápulas sino como nódulos grandes, ulcerados, de color rojo-marrón, que a veces regresan espontáneamente.

Histológicamente, se presenta como una proliferación difusa o nodular de linfocitos grandes, atípicos, de citoplasma evidente y nucleolo prominente que puede ser indistinguible de la papulosis linfomatoide tipo C (Fig.7), especialmente en los casos ulcerados, con hiperplasia epidérmica e infiltrado inflamatorio. Su fenotipo inmunohistoquímico es T: CD3 +, CD43 + y CD4 +, con expresión membranosa y paranuclear de CD30 (Fig.8). No expresan ALK ni muestran la traslocación t (2;5).

Aunque microscópicamente es un linfoma de alto grado su evolución es generalmente favorable. Es infrecuente que maten al paciente. Las lesiones cutáneas aisladas se tratan con radioterapia local mientras que las generalizadas o con afectación ganglionar con quimioterapia.

LINFOMA T PERIFÉRICO.

Este tumor ha recibido diversas denominaciones tales como: linfoma T inmunoblástico, linfoma T pleomórfico o la actualmente aceptada de linfoma T periférico. Son linfomas raros, agresivos y de evolución generalmente fatal.

Clínicamente se presentan como tumores o placas grandes a menudo ulceradas. Para su diagnóstico es imprescindible descartar clínicamente una micosis fungoide previa con transformación tumoral.

Microscópicamente, aparecen como una infiltración difusa o nodular de toda la dermis y tejido celular subcutáneo (Fig.9) caracterizada por células grandes o de mediano tamaño, de citoplasmas amplios y núcleos grandes, irregulares, a veces con nucleolo evidente (Fig.10). No suelen presentar epidermotropismo, siendo el índice mitósico muy elevado. Inmunohistoquímicamente, su fenotipo es T: CD3+, CD43+ y CD4+, con negatividad para el CD30 -.

El tratamiento de elección es quimioterapia sistémica.

LINFOMAS B CUTÁNEOS PRIMARIOS

Los linfomas B cutáneos primarios son más infrecuentes que los linfomas T, aunque aparecen con mayor frecuencia de lo que se piensa. Gracias al uso de las técnicas moleculares e inmunohistoquímicas, se ha demostrado que muchos de los pseudolinfomas diagnosticados antaño son en realidad linfomas B. Hasta los estudios de la EORTC impulsados por Willenze no estaban bien definidos los criterios diagnósticos del linfoma B primario. Actualmente, la aparición de la clasificación REAL y de la OMS y su aplicación a la piel, ha servido para clarificar y simplificar su clasificación.

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL.

Es el linfoma B primario de piel más frecuente. Muchos de estos tumores están incluídos en nuestros archivos como pseudolinfomas o linfocitomas cutis y en otras series como linfomas foliculares o inmunocitomas. Este último término preferimos eliminarlo e incluirlo dentro de este epígrafe.

Clínicamente, se presentan como nódulos, placas o pápulas múltiples (Fig.11), recidivantes, preferentemente en extremidades superiores o tronco. El pronóstico es excelente, siendo excepcional que causen la muerte del paciente.

Microscópicamente, se caracteriza por presentar una ocupación parcheada, multinodular (Fig.12) o difusa de la dermis reticular, sin extensión a la epidermis. Con el pequeño aumento, se advierten frecuentes folículos linfoides reactivos constituídos por centros germinales bien estructurados con una zona de manto periférica, rodeados por una proliferación de células polimorfas, entre las que destacan células pequeñas hendidas tipo centrocito, grandes blásticas con nucleolo evidente sin constituir grandes nidos y células pequeñas de citoplasma claro y hábito monocitoide (Fig.13). Además, es muy frecuente la presencia de grupos de células plasmáticas o linfoplasmocitoides.

Inmunohistoquímicamente, las células pequeñas, tipo centrocito o monocitoides y las grandes blásticas muestran fenotipo B: CD20+, y CD79a+, que se suelen acompañar de abundantes células pequeñas T reactivas, por lo que, en algunas ocasiones es muy útil para diferenciarlo de picaduras de artropodo ver si existe restricción de cadenas ligeras Kappa o Lambda. El tratamiento es excisión quirúrgica en las lesiones solitarias y radioterapia local. El uso de corticoides sistémicos también ha demostrado su eficacia. La quimioterapia sólo se utiliza para aquellos casos excepcionales con afectación extensa o difusa.

LINFOMA DE CÉLULAS GRANDES.

Son linfomas cutáneos primarios, que clínicamente aparecen en adultos de alrederor de 50 años (22-88 a.) como lesiones frecuentemente tumorales, únicas o múltiples, que raramente desaparecen espontáneamente. En un 40% de los pacientes pueden aparecer también placas y pápulas. La evolución suele ser buena, aunque recidivan tras el tratamiento en un 34% de los casos, a veces con extensión ganglionar, pero es excepcional que causen la muerte del paciente (3%).

Microscópicamente, se caracterizan por una proliferación difusa o nodular confluente que ocupa masivamente la dermis reticular, infiltrando el tejido adiposo subyacente (Fig.14). El tumor está predominantemente constituido por células linfoides de gran tamaño (Fig.15), que a veces se acompañan de células pequeñas, entremezcladas o formando un ribete periférico. En estos casos, se pueden identificar folículos linfoides. Inmunohistoquímicamente, el tumor expresa fenotipo B: CD20+, CD79a+, siendo Bcl2 + en sólo un 28%, bcl6 + en un 41% y CD10 + en un 37%.

El tratamiento de elección es la radioterapia local y poliquimioterapia en los casos con extensión sistémica.

LINFOMA FOLICULAR.

Aunque en algunas series constituye el mayor grupo de linfomas B primario cutáneo, nosotros consideramos que se trata de un tumor raro en la piel especialmente si se es estricto a la hora de realizar su diagnóstico. Clínicamente, aparecen en adultos de edades comprendidas entre 22 y 72 años como placas o tumores y a menudo nódulos únicos. Recidivan en un 44% de los casos, a veces con extensión ganglionar, pero en ninguno de los 18 casos revisados ha llevado a la muerte del paciente.

El diagnóstico histopatológico requiere ser muy estricto. Se caracteriza por una ocupación homogenea de la dermis en forma de nódulos, a menudo confluentes, que ocasionalmente se extienden al tejido adiposo. Además de esta arquitectura nodular, es imprescindible la presencia de folículos tumorales en el centro de la lesión (Fig.16). La epidermis suele estar respetada “Grenz zone”. Los folículos tumorales están compuestos por clásicos centrocitos y centroblastos en diferentes proporciones, con un manto mal definido y ausencia de macrófagos en patrón de cielo estrellado. De forma ocasional se reconocen folículos linfoides reactivos en la periferia. Inmunohistoquímicamente, presentan un fenotipo CD20+, CD79a+, bcl6+ en todos los casos, CD10+ en el 87%, y bcl2+ en el 61%. La mayoría de los casos presentan también expresión de bcl6 ó CD10 en las áreas interfoliculares. En el 43% de los casos se observa restricción de cadenas ligeras (Kappa habitualmente). En el centro de los folículos se identifican células dendríticas CD23 ó CD21 positivas. Es frecuente la presencia de células reactivas T, CD3 +. No se identifica la traslocación t(14;18) en estos tumores.

El tratamiento consiste en radioterapia local.

PLASMOCITOMA.

Es un tumor extremadamente raro, que se caracteriza por una proliferación monoclonal de células plasmáticas localizadas exclusivamente en la piel, en ausencia de afectación de médula ósea. Clínicamente, se caracteriza por la presencia de nódulos únicos o múltiples, o excepcionalmente placas eritematosas, infiltradas, de localización preferente en cabeza y tronco, en pacientes de edad avanzada. El pronóstico de estos tumores es mucho mejor que el de los pacientes con afectación cutánea secundaria por plasmocitoma múltiple.

Microscópicamente, se caracteriza por una proliferación nodular (Fig.17) o difusa que ocupa masivamente la dermis y subcutis. El tumor está constituido casi exclusivamente por células plasmáticas maduras e inmaduras con un grado de atipia variable (Fig.18). Se observan con frecuencia Cuerpos de Dutcher y Russell. El infiltrado linfoide reactivo es escaso o ausente. Aunque se ha descrito amiloide dentro o rodeando la neoplasia, su presencia es más frecuente en aquellos casos de afectación secundaria cutánea por plasmocitoma. Inmunohistoquímicamente, se caracteriza por presentar un fenotipo CD38+, CD138+, y por contener un tipo de Ig, habitualmente IgA. La negatividad para CD45 y la expresión de HMB45, Citoqueratinas y CD30, puede presentar problemas de diagnóstico diferencial.

El tratamiento de elección es radioterapia local o cirugía.

LINFOMAS CUTÁNEOS INFRECUENTES.

Bajo este epígrafe hemos incluído todos aquellos linfomas primarios cutáneos extremadamente raros, algunos de los cuales no son encuadrables dentro de las categorías de linfomas B ó T, bien porque puedan expresar ambos fenotipos o porque no expresen ninguno de ellos.

LINFOMA INTRAVASCULAR B ó T.

Se trata de proliferaciones linfoides monomorfas de células grandes intravasculares. Habitualmente expresan marcadores B, sin embargo se han descrito algunos casos T. Estos tumores se han considerado durante muchos años neoplasias vasculares, denominandose angioendoteliomatosis maligna.

Clínicamente suelen afectar la piel y el sistema nerviosos central, aunque existen algunos casos con infiltración exclusiva cutánea. Los pacientes presentan placas induradas eritematosas o violaceas en tronco y muslos, sugestivas inicialmente de paniculitis. La evolución es generalmente mala.

Microscópicamente se observa una proliferación de linfocitos grandes que rellenan masivamente los vasos sanguineos de la dermis y el tejido celular subcutáneo, con extensión focal extravascular. Las células son grandes, de citoplasma escaso y núcleos grandes con nucleolo evidente. Inmunohistoquímicamente, las células expresan fenotipo B: CD20+ y CD79a+ en la mayoría de los casos, aunque se han descrito algunos casos raros con fenotipo T: CD3+ y CD5+.

El tratamiento consiste en poliquimioterapia sistémica.

LINFOMA T PANICULÍTICO.

En la literatura existe gran confusión con este tumor, puesto que se ha hecho sinónimo a la paniculitis histiocítico-citofágica. Actualmente, se considera que el espectro paniculitis histiocítica-citofágica incluye dos tipos diferentes de lesiones. Por un lado, aquellas secundarias a procesos autoinmunes, en los que sólo se advierte una paniculitis lobulillar con eritrofagocitosis (de buen pronóstico) y un segundo grupo, al que nos vamos a referir a continuación, que consiste en un linfoma T paniculítico que se acompaña de eritrofagocitosis.

Los linfomas T paniculíticos se caracterizan clínicamente, por presentarse en pacientes adultos como tumores o placas infiltradas solitarias o múltiples, generalmente no ulceradas, en las extremidades y menos frecuentemente en tronco y cabeza. Las lesiones pueden simular clinicamente eritema nodoso, aunque se acompañan de fiebre, malestar general, cansancio, y pérdida de peso. Es frecuente un cuadro hemofagocítico en los estadios avanzados. El pronóstico es fatal, conduciendo rápidamente a la muerte.

Microscópicamente, se caracteriza por presentar una ocupación difusa o nodular del lobulillo adiposo (Fig.19), con necrosis grasa (Fig.20) que simula una paniclulitis lobulillar. En la dermis reticular profunda se suele reconocer nidos linfoides con infiltración perivascular (Fig.20). Las células linfoides son pleomórficas grandes, medianas y a veces pequeñas (Fig.21). Es frecuente la presencia de hemofagocitosis caracterizada por grandes macrófagos que fagocitan linfocitos neoplásicos y eritrocitos adquiriendo una morfología como “en saco de habichuelas” (Fig.22). Inmunohistoquímicamente, las células linfoides muestran un fenotipo T: CD3+, CD43+, CD4+ ó CD8+. El CD56 es negativo.

El tratamiento de elección es quimioterapia sistémica.

LINFOMA NK BLÁSTICO.

Se caracteriza clínicamente por aparecer en adultos como lesiones únicas o múltiples, nodulares o en forma de placas tumorales induradas. Además, en el momento del diagnóstico, en un porcentaje elevado de casos, suelen tener afectación de médula ósea con expresión en sangre periférica en forma de leucemia, por lo que muchos autores prefieren actualmente denominarlos linfomas hematocutáneos. Existen muy pocos casos publicados en la literatura y todos ellos con un pronóstico fatal, respondiendo inicialmente al tratamiento con remisión completa, pero volviendo a recaer de nuevo, con extensión visceral y muerte del paciente en poco tiempo.

Miscroscópicamente, se caracteriza por una ocupación difusa o multinodular confluente de la dermis reticular y tejido celular subcutáneo (Fig.23) por linfocitos pleomórficos de tamaño grande o mediano (Fig.24) con elevado índice mitósico. Inmunohistoquímicamente, se observa negatividad para marcadores B y algunos T: CD20 -, CD79a –, CD3 – y positividad para CD43 +, CD4 +, CD56 + (Fig.25) y CD123 +. El CD5 +/- y CD57 -. Por ello, ante un linfoma cutáneo que expresa CD43, pero no CD3, siempre debemos ampliar la batería diagnóstica inmunohistoquímica y comprobar si expresa CD56 y CD4, para evitar diagnosticarlos equivocadamente como linfomas T primarios cutáneos, con las consiguientes repercusiones (graves) para el paciente.

El tratamiento que se ha propuesto hasta ahora es la quimioterapia sistémica, con malos resultados.