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Valoración crítica de los datos anatomopatológicos que se precisan para la indicación y tipo de tratamiento adyuvante
J. F. González-Palacios Martínez
Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
La identificación de nuevos indicadores de uso clínico y de
respuesta a la terapia biológicos y moleculares en pacientes con cáncer
de mama se ha convertido en un área de investigación muy activa, pero
desgraciadamente los estudios de nuevos marcadores tan solo han aportado
resultados contradictorios y confusión clínica. Aun más, los resultados
referentes a un mismo marcador muchas veces son difíciles de comparar
por existir diferencias en el tratamiento, diseño del estudio, selección
de los pacientes, metodología y análisis estadístico. Con todo, los biomarcadores
tienen un uso clínico cada vez más importante: Pueden ayudar al diagnóstico
(BRCA1 y BRCA2); pueden también ayudar a estimar el pronóstico o la historia
natural de la enfermedad (status nodal, tamaño tumoral, grado histológico),
pero también es posible su utilización para predecir la respuesta a una
terapia particular (receptores hormonales), monitorizarla (CA 125, CEA
15,3, CEAs) o incluso ser la diana terapéutica (HER-2) (1).
La discusión sobre los factores
de riesgo a tener en cuenta cuando se plantea un tratamiento adyuvante
implica considerar, a pesar de los intensos esfuerzos para identificar
nuevos factores, los biomarcadores tradicionales tales como estado ganglionar,
tamaño tumoral, tipo y grado histológico y receptores hormonales, pues
éstos son, hasta la fecha, los únicos con probado efecto pronóstico y
predictivo; el resto, precisan aún de validación estadística o su valor
como biomarcadores no ha sido
suficientemente estudiado para demostrar esos efectos. La determinación
de un biomarcador pronóstico del carcinoma de
mama implicará en el momento de su diagnóstico o de la cirugía, una asociación
con un intervalo libre de enfermedad o con una supervivencia media, en
ausencia de una terapia sistémica. Un biomarcador predictivo implica una
asociación con respuesta o falta de respuesta a una terapia particular.
Es necesario separar estos efectos para hacer recomendaciones terapéuticas
basadas sobre el status de un biomarcador. : No se podrá recomendar un
tratamiento particular, si no conocemos si su esperado efecto favorable
será causado por la efectividad de la terapia o por la presencia de un
buen factor pronóstico (2).
Poco se ha avanzado en los últimos
años en la validación e incorporación a la clínica de nuevos factores
pronósticos o predictivos del cáncer mamario, que reúnan los criterios
propuestos de importancia clínica, independencia y significación, además
de una estandarización metodológica en su determinación e interpretación.
Así los factores que se consideraron más importantes en la Conferencia
de Consenso del Instituto Nacional de la Salud norteamericano de 1990
(3) son virtualmente idénticos a los identificados como de categoría I,
con apoyo en la literatura científica y empleo en el tratamiento de las
pacientes, en la Conferencia Consenso de 1999, auspiciada por el Colegio
de Patólogos Americanos (CAP) (4). En esta Conferencia se reunió un grupo
multidisciplinar de patólogos, clínicos y estadísticos que revisaron los
factores pronósticos y predictivos del cáncer mamario y los categorizaron
en tres grupos o niveles basados en la fortaleza de la evidencia de los
datos publicados:
Categoría
I:
Factores bien respaldados en la literatura, generalmente considerados
en el tratamiento de las pacientes: Tamaño tumoral, status ganglionar,
tipo histológico, grado histológico, recuento del número de mitosis y
status de los receptores hormonales.
Categoría II: Factores que se han estudiado
biológica y clínicamente de forma exhaustiva, pero que precisan una validación
estadística más rigurosa: HER-2, p53, invasión vascular y marcadores de
proliferación.
Categoría III:
Incluye a todos los factores que no han sido suficientemente estudiados
o demostrado su valor pronóstico/predictivo: Ploidía, catepsina D, angiogénesis
y otros.
Factores
pronósticos/predictivos categoría I
1.
Tamaño tumoral.-
Aún en las pacientes con cánceres más pequeños, T1a y T1b, es uno de los
más potentes “predictores” de
afectación axilar y del curso de un tumor. La estratificación de los pacientes,
que gracias al screening mamográfico
presentan un incremento en la proporción de cánceres pT1, precisa de una
exacta valoración del diámetro tumoral. Las dificultades se plantean por
la variación interobservadores en la medición debida a la presencia de
un estroma desmoplásico, coexistencia de carcinoma infiltrante con carcinoma
ductal in situ y multicentricidad tumoral, además de la escasa precisión
de la valoración macroscópica del tamaño. Los tumores se deben medir macroscópicamente
al menos en dos dimensiones y verificar el resultado microscópicamente;
si hubiera discrepancias entre ambos, prevalece la determinación microscópica,
pero para el estadio se ha de tener en cuenta únicamente la medida del
componente invasivo, que es el que tiene significación clínica. Por ello
los tumores de pequeño tamaño o con abundante componente in situ se deben
medir sobre la preparación histológica. Si hubiera dos o más tumores invasivos
diferentes, no se combina su tamaño sino que han de medirse independientemente
(5).
2.
Status ganglionar.-
Continúa habiendo acuerdo en su consideración como el factor pronóstico
solitario más importante en el cáncer de mama y en que la supervivencia,
libre de enfermedad y media, disminuye a medida que el número de ganglios
afectados se incrementa. Se recomienda un cuidadoso estudio e informe
de la situación ganglionar, debiendo ser el patólogo responsable del estudio
el que elija el método que considere más idóneo para su búsqueda en el
tejido axilar. Los ganglios que macroscópicamente no están afectados se
han de incluir totalmente; es suficiente en los positivos tomar un corte
representativo; los ganglios pequeños se incluyen intactos y deben secionarse
los grandes para mejor fijación y examen. En el informe se han de referir
claramente el número total de ganglios hallados, el total de positivos
y la dimensión mayor del foco metástásico de más tamaño, así como la presencia
de extensión tumoral extranodal microscópica, aunque se precisan más estudios
para determinar su significación (4).
En varios
estudios retrospectivos se señala que el pronóstico de pacientes con micrometástasis
aisladas en los ganglios axilares (definidas como < de 0,2 cm de diámetro)
es similar al de pacientes No y otros que indican lo contrario. Se pueden
hallar focos microscópicos metástasicos en el 9%-13% de ganglios considerados
negativos, si se cortan seriadamente; este porcentaje se incrementa al
15%-20% si se emplean además técnicas de inmunohistoquímica (IHQ). La
significación clínica de estos ganglios positivos con micrometástasis
detectadas por IHQ se está evaluando en varias triadas clínicas randomizadas,
por lo que aún es prematuro recomendar el uso rutinario de IHQ para evaluar
el status ganglionar, incluso de ganglios centinelas, así como la realización
de múltiples cortes histológicos a diferentes niveles del bloque, siendo
suficiente el examen de tan solo un corte microscópico. Por el momento
la detección y consideración de micrometástasis se ha de basar en la tinción
con hematoxilina-eosina. Si se realiza IHQ o estudio molecular y se detectan
micrometástasis sólo con estos métodos, se ha de referir así en el informe
y no utilizar ese dato en el estadio tumoral (6).
3.
Grado histológico.-
La importancia de grado tumoral como factor pronóstico en pacientes con
cáncer de mama se ha demostrado claramente en numerosos estudios clínicos.
Un añadido valor predictivo de respuesta a la quimioterapia, en el sentido
de mejor respuesta en los grados altos, que se apunta en varios trabajos,
requiere confirmación en estudios adicionales. Las dificultades proceden
de la existencia de diferentes sistemas de gradación y de la subjetividad
de los mismos fuente de alta variabilidad interobservador. El empleo de
criterios estrictos y de guías para la gradación aporta resultados de
concordancia interobservadores muy aceptables. Se debe hacer la gradación
histológica en todos los cánceres invasivos, incluso en los tipos histológicos
especiales, excepto en el medular, ya que la combinación de ambos, tipo
y grado, aporta en estos casos una mejora en la valoración pronóstica
sobre el empleo de solamente el tipo histológico. Se debe notificar el
sistema empleado, recomendándose ampliamente la utilización de la modificación
de Elston y Ellis al sistema de gradación de Scarff-Bloom-Richardson (grado
histológico de Nottingham) (7). En las pequeñas muestras diagnósticas
por punción, se puede realizar la gradación histológica, favorecida por
la adecuada fijación, pero hay que tener en cuenta la posibilidad de errores
de muestreo y la tendencia comprobada a realizar una infragradación,
con la renuncia a la posible neoadyuvancia en cánceres grado III (8).
El recuento del número
de mitosis además de constituir parte del grado histológico combinado,
es un significativo indicador pronóstico, por lo que debe ser evaluado
con cuidado y expresado individualmente. Se debe referir el número de
mitosis, claramente identificables como tales, encontrado en un número
de campos microscópicos consecutivos de gran aumento, generalmente 10
(dependiendo del diámetro de campo del objetivo utilizado) escogidos en
la porción mitóticamente más activa del tumor (9).
4.
Tipo histológico.-
Algunos tipos histológicos de cáncer mamario están asociados a curso clínico
favorable, como el carcinoma tubular, mucinoso, adenoide quístico y cribiforme
infiltrante. Los carcinomas lobulillares infiltrantes de bajo grado nuclear
y escasa densidad celular se asocian a mejor pronóstico que el cáncer
mamario ordinario y que otros
subtipos de carcinoma lobulillar infiltrante. Aquellos con crecimiento
infiltrativo difuso, que no cumplen los criterios del carcinoma lobulillar
infiltrante clásico, se deben indentificar como variantes o carcinomas
con rasgos lobulillares, y deben considerarse por separado por asociarse
a extenso crecimiento intramamario y a un distintivo patrón metastásico.
Para el diagnóstico de carcinoma mucinoso puro se requiere no solo la
abundancia de mucina extracelular, sino que esta alcance al menos el 90%
de un tumor de bajo grado nuclear. El carcinoma medular, diagnosticado
con estrictos criterios histológicos de circunscripción, crecimiento sincitial,
alto grado nuclear e infiltrado linfoplasmocitario difuso, particularmente
en pacientes No, es una rara variante de carcinoma con mejor pronóstico
que el carcinoma infiltrante usual (4).
5.
Receptores hormonales.-
El status de los receptores hormonales de estrógenos (RE) y progesterona
(RP) representa un débil factor pronóstico y un importante factor predictivo
de la respuesta al tratamiento hormonal en el carcinoma de mama. Su determinación
por IHQ es le método más extendido en la actualidad, que ha desplazado
por sus ventajas al bioquímico y que consigue igual o mejor efecto predictivo
que este, aunque aún no se han resuelto problemas relacionados con la
estandarización de la metodología, interpretación e información de los
resultados. Los receptores hormonales se deben determinar rutinariamente
en todos los carcinomas de mama, preferentemente utilizando IHQ en los
tumores más pequeños y mejor en el tumor primitivo que en las metástasis,
siendo posible también su estudio en las biopsias con aguja, si bien teniendo
en cuenta la posible heterogeneidad tumoral (8). Se debe indicar el nombre
del anticuerpo primario y kit de tinción empleados y se ha de utilizar
tejido de control en cada ensayo. Debe hacerse referencia en el resultado
a la proporción de células que expresan el antígeno, no siendo necesario
incluir información sobre la intensidad de la tinción.
De los factores de la categoría II (4),
la amplificación, generalmente acompañada de sobreexpresión del gen erbB-2
(HER2-neu) se ha demostrado
con valor pronóstico y predictivo en el carcinoma mamario invasivo y su
determinación posiblemente se convertirá en un test rutinario cuando se
resuelvan los problemas de validación requeridos para determinar su valor
predictivo en determinados grupos de pacientes y de estandarización metodológica
de los diferentes estudios, entre otros aquellos encaminados a conocer
su papel como marcador pronóstico en pacientes No. Aunque las alteraciones
del gen p53 se han asociado con un pronóstico desfavorable
y se ha señalado su utilidad como marcador predictivo, no existe consenso
sobre los aspectos metodológicos para su determinación y valoración. La
invasión de vasos peritumorales, linfáticos o hemáticos, es predictiva
de fallo local y reduce la supervivencia media, aunque algunos estudios
no han demostrado correlación con el curso clínico, posiblemente reflejo
de la dificultad en la determinación de este dato histológico. El uso
de marcadores de proliferación (10), especialmente el anticuerpo monoclonal
MIB-1, puede determinar una estratificación de los pacientes en grupos
pronósticos de utilidad una vez resueltos los numerosos problemas metodológicos
existentes. La determinación de la neoangiogénesis, en forma de cuantificación
de la densidad de microvasos, inducida en el estroma peritumoral tiene
una significación pronóstica insuficientemente contrastada, sin embargo
pudiera convertirse en un marcador útil de tumores susceptibles a la terapia
antiangiogénica.
Una valoración de los escasos
avances conseguidos en los últimos años, en el arsenal de factores pronósticos/predictivos
disponibles en el cáncer mamario, nos indicaría: a) Que los factores pronósticos
y predictivos anatomopatológicos tradicionales tienen valor clínico. b)
La dificultad de trasladar los notables avances logrados recientemente
en la investigación molecular, a su consideración como factores pronósticos
y predictivos de ayuda terapéutica, debido en gran parte a la acusada
variabilidad metodológica empleada en la evaluación de esos nuevos factores.
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