ablar de "Bancos de Tumores" a un auditorio de patólogos, bien sea de una forma presencial como virtual, puede parecer innecesario. En sentido literal todos los archivos de los departamentos de Patología lo son, y normalmente de un  gran valor y perfectamente organizados. Estos archivos han sido la base instrumental de una importante parte del desarrollo biomédico del siglo XX. La novedad reside en su mayor o menor adecuación a la función que de ellos se espere.

Desde esta visión, un Banco de Tumores (BT) no debe ser entendido como un mero archivo pasivo de bloques y preparaciones sino como un conjunto de herramientas y como tal tiene su verdadero valor en función del objetivo para el que se use, tanto en asistencia como en investigación o docencia.

 

Si, como hemos comentado previamente, la Patología ha marcado en buena medida la investigación y asistencia oncológicas del siglo pasado, es necesario admitir que esos mismos avances y el desarrollo del conocimiento en las bases moleculares del fenómeno Cáncer están dando paso de forma especialmente rápida a nuevos horizontes en el mundo de la Oncología. Los Bancos de Tumores deberán ser acordes a este cambio o de lo contrario perderán su sentido, al conformarse en herramientas del pasado y por tanto de baja calidad.

La existencia de un banco tisular de calidad no garantiza una asistencia óptima o una investigación de excelencia, sin embargo si podemos afirmar que, actualmente, su inexistencia está unida a bajos estándares de calidad. En cualquier rama de la ciencia, las cuestiones metodológicas son en ocasiones poco valoradas y prácticamente siempre poco brillantes, pero por el contrario su ausencia o escaso control suelen unirse a fracasos notorios.

En las siguientes páginas desearíamos reflejar algunos aspectos relacionados con los Bancos de Tumores en sentido amplio y su relevancia en la Oncopatología, tanto diagnóstica como de investigación, del principio del siglo XXI.

Para ello trataremos tres aspectos complementarios. En primer lugar comentaremos algunas características de nuestros actuales requerimientos de tejido, en la segunda parte nos centraremos en las características básicas de la actual definición de un Banco de Tumores, y por último abordaremos las ventajas del trabajo cooperativo en redes de Bancos de Tumores, basado en la experiencia de la Red Nacional de Bancos de Tumores coordinada y promocionada por el  Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España.

REQUERIMIENTOS TISULARES EN LA INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA ACTUAL.

El final del siglo XX ha estado científicamente marcado por la secuenciación del genoma humano, lo cual permite a corto y medio plazo la oportunidad sin precedentes de desarrollar aproximaciones diagnosticas y terapéuticas en el nivel molecular, basadas en un conocimiento mucho más profundo de este complejo fenómeno biológico.

La investigación oncológica basada en la genómica pretende vincular genotipo con fenotipo y clínica, conscientes que estos últimos no son sino la consecuencia del primero. La enfermedad neoplásica en su conjunto (clínica, alteraciones histopatológicas, etc.) es la consecuencia de alteraciones genéticas complejas pero que actualmente, por primera vez en la historia, pueden ser estudiadas, comprendidas e integradas.

Gracias a este desarrollo, la investigación oncológica actual se puede definir por tres características principales:

·         La capacidad de desarrollar estudios a gran escala, tanto en genómica como en proteómica, principalmente mediante el uso de técnicas de análisis masivo mediante arrays de expresión por estudio de RNA en cDNA-arrays o de expresión proteica en tejido mediante tissue-arrays.

·         La existencia y estandarización de herramientas de análisis biológico de una extraordinaria sensibilidad.

·         La necesidad de una transferencia cada vez más ágil de conocimientos desde la investigación básica hasta la clínica, la denominada investigación de transferencia. Es este un punto de especial transcendencia que muy frecuentemente queda olvidado o relegado a un segundo plano. Ciertamente el extraordinario desarrollo del conocimiento ocurrido en las últimas tres o cuatro décadas no ha tenido un adecuado paralelismo en su repercusión en la manejo de los pacientes. En el momento actual es inaplazable que este investigación de transferencia sea especialmente activa, siendo responsabilidad fundamental, si bien no exclusiva, de cuantos por formación y actividad participamos de la práctica clínica.

 

La Patología posee un papel central en estas tres características de la era postgenómica, en la cual hemos no solo de continuar con nuestras actividades cotidianas de diagnóstico histo- y citopatológico, sino que estamos obligados a incorporar entre nuestros objetivos nuevos aspectos tales como:

·         Diagnóstico molecular de neoplasias, incluyendo tanto el diagnostico nosológico, como el terapéutico y el pronóstico.

·         Identificación de genes relevantes como posibles agentes terapéuticos.

·         Estudios genéticos que permitan predecir la respuesta al tratamiento.

 

En el momento actual puede ya considerarse una rutina de nuestros Servicios de Patología, o al menos debería serlo, una serie de determinaciones basadas en técnicas de análisis genómico y proteómico definiendo entidades, variantes, factores pronósticos y condicionando diferente terapias: c-erb-B2/Herceptin, c-kit/STI571, CD20/Rituxmab, receptores estrogénicos en neoplasias mamarias, clonalidad en procesos linfoproliferativos, etc.

Pero además los patólogos estamos llamados a jugar un papel clave en la investigación de transferencia en Oncología. Si la definimos como la transferencia de conocimientos desde el ámbito de la investigación básica hasta el mundo clínico, es fácil asumir que precisa de un conocimiento del mundo clínico, sus objetivos, limitaciones y potencialidades, que solo puede venir del dialogo y del encuentro operativo entre ambas dimensiones de la investigación oncológica. Es precisamente en ese dialogo donde los patólogos podemos jugar, y de hecho estamos jugando, un papel fundamental debido a nuestra situación de puente entre el laboratorio y la asistencia.

Pero además podemos y debemos prestar un apoyo instrumental a la investigación básica mediante un bien escaso pero irremplazable: muestras tisulares de alta calidad.

ACTUALES REQUERIMIENTOS de TEJIDO en la INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA

A lo largo de la Historia, cualquier avance científico ha abierto nuevas preguntas y cualquier desarrollo tecnológico ha creado de nuevas necesidades. Es en este sentido que los avances biotecnológicos anteriormente comentados han creado nuevas necesidades de tejidos, no solo en cantidad sino, especialmente, en calidad. Estas necesidades de tejido pueden resumirse en las siguientes:

·         Las técnicas de análisis masivo de expresión de genes están llamadas a jugar un papel central en la investigación oncológica aplicada, pero para ello necesitaremos de tejido neoplásico y normal, procedente de la práctica clínica y con mínima degradación de RNA y proteínas, es decir, correctamente congelados y conservados.

·         Por otro lado, la alta sensibilidad de las actuales técnicas de estudio molecular precisan de una extrema optimización de la calidad del tejido para poder minimizar el impacto de una manipulación inadecuada en los resultados del análisis tisular.

·         La transferencia de información desde la investigación básica al ámbito clínico requiere largas series de pacientes, especialmente mediante estudios cooperativos y ensayos clínicos. Para este propósito es fundamental disponer de protocolos de tratamiento tisular homogéneos que minimicen el impacto del origen heterogéneo de las muestras.

·         La predicción de la respuesta al tratamiento y la identificación de nuevos factores pronósticos biológicos deben estar basadas en grandes series de pacientes homogéneamente tratados y seguidos, especialmente mediante la participación en ensayos clínicos bien planteados. El momento actual y la inquietud de investigación de transferencia precisa de una nueva dimensión en los ensayos clínicos donde la adquisición de muestras clínicas para estudios moleculares debe ser considerado una dimensión obligada.

Por tanto, el tejido procedente de la práctica clínica esta llamado a ser una pieza fundamental en la investigación de transferencia, lo cual conlleva no pocos problemas. Si bien los estudios basados en líneas celulares y modelos animales suelen desarrollarse según procedimientos bien definidos y estandarizados, el procesamiento de tejido humano de origen clínico suelen caracterizarse por  una mayor variabilidad de protocolos, especialmente cuando entran en juego múltiplas centros hospitalarios, especialmente debido a que esta captación tisular esta sometida a los dictados éticos de la buena práctica clínica y a su fin primario, el cual no es otro que el diagnóstico histopatológico.

El correcto tratamiento de las muestras clínicas es, por tanto fundamental para una correcta investigación aplicada e investigación clínica, pero para ello es necesario desarrollar mecanismos para lograr especímenes de la mayor calidad posible, lo cual representa cuidar de forma especial los primeros minutos desde la extirpación y por tanto estos mecanismos han de desarrollarse como una acción central en los mismos Hospitales.

La necesidad de optimizar las características de tejido han de afectar incluso a los procedimientos más rutinarios en nuestros servicios de Patología. Cuestiones tan clásicas como una fijación óptima en formol tamponado, evitando el excesivo tiempo de fijación, y otras acciones u omisiones que eviten una perfecta fijación rutinaria del tejido, pasan a tener una renovada importancia toda vez que alteran de manera significativa los resultados de técnicas de proteómica, como puede ser la inmunohistoquímica. Parece por tanto fundamental establecer programas que permitan un estricto control de calidad de nuestras actividades técnicas.

CARACTERÍSTICAS BÁSICAS de los BANCOS HOSPITALARIOS de TUMORES

Para esta captación en forma optima de muestras tisulares originadas en la práctica clínica, existe una pieza clave que son los Bancos Hospitalarios de Tumores, entendidos no tanto como un mero depósito de muestras biológicas, sino como un conjunto de actividades, protocolos y medios humanos y materiales orientados a dar respuesta a las necesidades tisulares que posibiliten una correcta práctica clínica, docente e investigadora en los Centros Asistenciales.

Una correcta política de recursos tisulares, acorde con el potencial tecnológico de principio del siglo XXI y, especialmente, consecuente con el compromiso de una asistencia actual y futura de la máxima excelencia, conlleva el habilitar medios para el desarrollo de astas actividades. En el momento actual, conocido el valor práctico de las determinaciones moleculares hoy y en un futuro muy cercano, tenemos que tener la seguridad de que la captación, congelación y correcto almacenamiento de tejido, tanto neoplásico como no neoplásico, debe ser considerado una rutina en todos los departamentos de Patología y Hematología, y debería ser una pieza clave en los procedimientos de acreditación de dichos departamentos y sus correspondientes hospitales.

El eslogan a transmitir a todos los miembros del Hospital es que toda biopsia y pieza quirúrgica en las que exista un diagnóstico oncológico (conocido o posible) debe ser tratado como si fuese subsidiario de un estudio intraoperatorio.

Un Banco de Tumores Hospitalario ha de basar su calidad en un tres tipos de protocolos:

·         Protocolos de captación y procesado tisular.

·         Protocolos de almacenamiento tisular.

·         Protocolos de explotación.

Los protocolos de captación y procesado tisular han de desarrollarse en el ámbito clínico y de forma simultanea a la práctica diagnóstica diaria, por lo que han de ser al mismo tiempo óptimos, fácilmente practicables y homogéneos.

Es muy importante que los protocolos sean fácilmente practicables, de forma que en ocasiones es preferible huir de lo mejor, para optar por lo más práctico, siempre y cuando se cumplan unos mínimos de calidad suficientemente exigentes como para permitir dar respuestas idóneas a los problemas planteados. El personal técnico de los Departamentos de Patología suelen desarrollar su trabajo con un alto grado de presión asistencial. Si en este contexto se instauran procedimientos laboriosos o complejos, es comprensible que su reacción, incluso en los mejores casos, es que se disminuya el nivel de cumplimiento de dichos protocolos.

Los protocolos de almacenamiento tisular han de dar cumplida respuesta a varios aspectos como son el de la correcta identificación y la accesibilidad al tejido, pero el punto fundamental es el de la seguridad. Posiblemente todos los profesionales implicados directa o indirectamente en estas dinámicas conocemos algún biodepósito en el que en un fallo de fin de semana en el suministro eléctrico ha hecho estéril el trabajo de muchos años por parte de un buen grupo de profesionales, todo ello por ahorrar en el diseño inicial una pequeña parte del costo total destinado a medidas de seguridad.

Es necesario hacer comprender a los gestores de recursos de los hospitales que si bien un Banco de Sangre puede ser repuesto en pocos días, un Banco de Tumores es irremplazable toda vez que cada tumor es diferente y peculiar. Pocas inversiones son más rentables que las realizadas en seguridad de los biodepósitos.

FUNCIONAMIENTO DE UN BANCO DE TUMORES HOSPITALARIO

El correcto funcionamiento de un Banco Hospitalarios de Tumores precisa de la acción coordinada de diversos miembros y estamentos del Hospital entre los que se incluyen especialmente la Gerencia, responsables del área quirúrgica y facultativos directamente implicados en la asistencia oncológica , si bien su actuación cotidiana recae prioritariamente en los profesionales del Servicio de Patología. Los esquemas ordinarios de trabajo incluyen las siguientes actuaciones:

1. Traslado inmediato del tejido desde los quirófanos hasta el Servicio de AP

2. Primer examen de la biopsia o pieza quirúrgica, y selección/captación de tejido neoplásico y no neoplásico

3. Fijación y procesamiento

4. Congelación según métodos idoneos

5. Identificación de muestras (código de barras)

6. Conservación de tejido fijado

7. Conservación de tejido congelado, con especial atención a las medidas de seguridad.

8. Métodos no estándar (material de cultivo, etc)

9. Mantenimiento de una base de datos con los datos básicos de los casos que componen el biodepósito.

 

EL VALOR DE TRABAJAR EN REDES COOPERATIVAS

 

El valor científico de un Banco de Tumores se puede ver notablemente incrementado al participar de una red de instituciones similares, con estándares de calidad superponibles y con una explotación coordinada. Para valorar esta afirmación parece necesario, una vez más, considerar los objetivos de los Bancos de Tumores como una herramienta, no como un fin en sí mismo.

 

El establecimiento de nuevos factores pronósticos y/o determinaciones de farmacosensibilidad con transcendencia real en el ámbito clínico precisa de series muy largas de enfermos evaluados y tratados según procedimientos estándar. No existe hospital en el mundo que pueda garantizar un suficiente número de enfermos y menos aún una diversidad real de ellos.

 

Sobre esta base, la existencia de redes cooperativas de Bancos de Tumores, de ámbito nacional y multinacional, permiten asegurar:

·         El acceso a series suficientemente amplias de casos, tanto comunes como poco frecuentes.

·         El acceso a muestras incluidas en ensayos clínicos multicéntricos y multinacionales.

·         El acceso a muestras incluidas en estudios cooperativos multihospitalarios

Y todo ello:

·         Minimizando el efecto dispar del origen multicéntrico de las muestras

·         Favoreciendo la cooperación entre centros

·         Facilitando la implicación de las sociedades científicas nacionales e internacionales.

El establecimiento de redes cooperativas puede tener una importancia vital en los países Iberoamericanos, facilitando el establecimiento de estudios multihospitalarios que permitan profundizar en las características de sus neoplasias más incidentes o peculiares, y siendo, en general, vehículo de desarrollo científico en Iberoamérica.

LA RED DE BANCOS DE TUMORES PROMOCIONADA POR EL CNIO

Desde su creación en el año 2000, uno de los objetivos prioritarios del Programa de Patología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es la promoción de Bancos Hospitalarios de Tumores de alta calidad y la creación de una red cooperativa que coordine estos bancos. Esta red, ya en funcionamiento desde principios de 2001, se basa en un principio cooperativo, con la compartición de protocolos homogéneos, un programa único de controles de calidad y una coordinación centralizada.

Estos Bancos Hospitalarios de Tumores se instalan en los Servicios de Anatomía Patológica de los propios Hospitales colaboradores, estando conectados entre sí a través de una red informática. De este modo, el tejido de cada Centro queda en el propio Hospital, constituyendo una pieza clave en el desarrollo de actividades intrahospitalarias de carácter asistencial, docente e investigador, pero al mismo tiempo supone una herramienta de promoción de la investigación oncológica multihospitalaria y de cooperación entre investigadores básicos y clínicos, siendo un importante punto de encuentro entre distintas disciplinas biomédicas.

Los Centros asociados gozan de la máxima prioridad para la utilización de los servicios de la red, así como para la realización de dinámicas conjuntas de investigación, acceso a la tecnología propia del CNIO y a sus actividades científicas y de formación de investigadores, especialistas en fase de formación y técnicos. 

Por tanto, el presente diseño no corresponde a un Banco Central de Tumores, sino a una Red Cooperativa y Coordinada de Bancos Hospitalarios. Cualquier hospital español, o grupo de hospitales, está invitado a participar en la Red, que en el momento actual está compuesta por los siguientes centros:

Comunidad de Madrid:

¨       Hospital La Paz.

¨       Hospital Puerta de Hierro.

¨       Hospital Clínico de San Carlos.

¨       Hospital Gregorio Marañón.

¨       Hospital 12 de Octubre.

¨       Hospital Ramón y Cajal.

¨       Fundación Hospital de Alcorcón

¨       Hospital de Móstoles

Comunidad de Castilla - La Mancha:

¨       Hospital Virgen de la Salud (Toledo).

Comunidad de Galicia:

¨       Hospital Xeral-Cies (Vigo).

País Vasco:

¨       Instituto Oncológico (San Sebastian).

Asturias:

¨       Hospital Central de Asturias / Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (Oviedo).

Canarias:

¨       Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín (Las Palmas de Gran Canaria).

Al mismo tiempo, existe un acuerdo de cooperación con los Bancos de Tumores del Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca (Castilla y León), del Hospital Clínico de Barcelona (Cataluña) y de la Clínica Universitaria de Navarra.

La página web del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas incluye amplia información sobre la red y sus protocolos de trabajo (www.cnio.es).

CONCLUSIONES

Los avances en el conocimiento del genoma humano y el desarrollo biotecnológico están haciendo posible el advenimiento de una nueva era de la Patología, y muy especialmente de la Patología Oncológica.

Una pieza clave en esta nueva Patología es la disponibilidad de protocolos idóneos de captación, procesamiento y conservación de tejidos para poder desarrollar estudios moleculares de genómica y proteómica con la debida calidad.

Únicamente desde el trabajo cooperativo es posible desarrollar proyectos de investigación de excelencia y hacer llegar los resultados de la investigación básica hasta la práctica clínica cotidiana y al que en último termino ha de ser nuestro principal referente, el enfermo oncológico.

Septiembre, 2002