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Página Principal Comunicaciones	CARCINOMA TIMICO ORIGINADO EN UN TIMOMA Dr. Hugo Gongora Jara* y Dr. Carlos Omar Robador ** *Médico Especialista en Anatomía Patológica. Clínica ERI y Cátedras de Patología e Histología del Instituto Universitario de Ciencias de la Salud Fundación H.A. Barceló. La Rioja. **Médico Especialista en Cirugía de tórax. Clínica ERI. La Rioja. Argentina
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Resumen INTRODUCCION: Los tumores epiteliales tímicos son lesiones inusuales que pueden mostrar un espectro que va desde lesiones clínicamente benignas, bien diferenciadas (timoma encapsulado) hasta obviamente malignas y aún pobremente diferenciadas (carcinoma tímico). Los carcinomas tímicos frecuentemente se manifiestan por síntomas asociados al desplazamiento de estructuras vecinas o por invasión tumoral, aunque hay casos descubiertos incidentalmente por estudios radiográficos. La mayoría parece originarse de novo, pero en raras ocasiones puede originarse en timomas. Suster y Moran en 1996 describieron 22 casos de neoplasias epiteliales tímicas que mostraban características combinadas de timoma y carcinoma tímico. MATERIAL Y METODOS: Varón de 50 años, que consultó por dolor interescapular y de tipo angina de pecho, paroxísticos. Rx de tórax mostró ensanchamiento mediastínico hacia campo pulmonar derecho. La TAC y RMI demostraron masa mediastinal de 7,1 cm. de diámetro, heterogénea, en contacto con pericardio y que comprime grandes vasos. Se extirpa la masa, con infiltración de nervio frénico derecho y adherencias pleurales y vasculares. Se realiza procesamiento de rutina, con secciones coloreadas con Hematoxilina-Eosina e Inmunohistoquímica: Citokeratinas de alto y bajo peso molecular, EMA, CEA, CD5. Calretinina, Vimentina. RESULTADOS: , Masa tumoral parcialmente encapsulada, que exhibe necrosis central irregular en cerca del 95 % de su totalidad. Histológicamente se observaron áreas de un timoma clásico predominantemente epitelial, focos de células claras, otras del denominado timoma atípico y entremezcladas con la necrosis, nidos de células con franca atipia citológica, con anisocariosis y anisocitosis, de tipo carcinoma escamoso, con citoplásmas acidófilos y tendencia a la queratinización. CONCLUSION: Este caso comparte características clínicas y morfológicas macroscópicas, microscópicas e inmunohistoquímicas de una neoplasia epitelial tímica primaria con características combinadas de timoma y carcinoma tímico. Diagnósticos diferenciales: seminoma, linfoma, mesotelioma y metástasis. El tratamiento variable, debería incluir, según el caso, cirugía y/o radio/quimioterapia .
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Introducción Los tumores epiteliales tímicos son lesiones inusuales que pueden mostrar un espectro que va desde lesiones clínicamente benignas, bien diferenciadas (timoma encapsulado) hasta obviamente malignas y aún pobremente diferenciadas (carcinoma tímico). (1), (5), (6), (9), (10) Clínicamente (2), (5) los carcinomas tímicos frecuentemente se manifiestan por síntomas asociados al desplazamiento de estructuras vecinas o por invasión tumoral, aunque hay casos descubiertos incidentalmente por estudios radiográficos. Los pacientes con carcinomas tímicos son generalmente de edad media o adultos jóvenes, con leve predominio en varones. Sin embargo se han descripto aislados casos en niños. Es rara la asociación a Miastenia Gravis. El carcinoma tímico puro tiene un alto índice de metástasis a distancia (más del 50%). La mayoría parece originarse de novo, pero en raras ocasiones puede originarse en timomas; es decir, comparten características combinadas de carcinoma tímico y timoma (6) , similares al caso que presentamos.
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Material y Métodos Paciente masculino de 50 años, que en abril de 2002 consultó por dolor interescapular y de tipo angina de pecho, paroxísticos. Al examen clínico se detectó hipertensión arterial moderada. Se realizó placa radiográfica de tórax fig_1, identificándose masa mediastinal que ocupa parcialmente campo pulmonar derecho. Se siguió con estudios de TAC fig_2 y RMN fig_3, informándose masa mediastinal heterogénea en contacto con pericardio y que comprime grandes vasos, sin adenopatías satélites ni hiliares. Campos pulmonares libres. Se realizó extirpación quirúrgica, advirtiéndose infiltración del nervio frénico derecho. El tumor se fijó en formol al 10%, y se obtuvieron múltiples cortes con procesamiento de rutina e inclusión en parafina. Las secciones histológicas se colorearon con hematoxilina-eosina y se observaron al microscopio de luz. Posteriormente se realizó inmunomarcación para CTK de alto peso molecular, CTK de bajo peso molecular, Calretinina, ACL, Cromogranina, PLAP, CD5, CEA, EMA, Vimentina, con el método de Estreptavidina biotina peroxidasa (Biogenex) con controles positivos y negativos.
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Resultados Macroscopía: Lesión lobulada que mide 10x7,5x5,5 cm., recubierta por tejido con aspecto de cápsula. fig_5. Al corte muestra masa tumoral de 8x5,5x4 cm. de color pardo amarillento con extensas áreas de aspecto necrótico que ocupa cerca del 80% de la lesión a nivel central. Es de destacar que la cápsula de aspecto fibroso rodea la lesión tumoral, observándose tejidos de similares características por fuera de ella (infiltración capsular macroscópica)fig_6. Microscopía: Las secciones histológicas exhiben áreas de proliferación celular de nucleo oval uniforme, con cromatina laxa y moderado citoplasma. Se disponen conformando áreas sólidas y otras dispersas, separadas por linfocitos dispersos o en acúmulos. (esta zona fue considerada morfológicamente símil al timoma clásico, predominantemente epitelial) fig_7 y fig_8. Es de señalar la presencia de infiltración y extensión de los grupos celulares descriptos, por fuera de la cápsula fig_9 y fig_10. Además con una observación detallada, fue posible identificar células epiteliales inmersas en dichas áreas, con atipia citológica (esta zona fue considerada morfológicamente símil al denominado timoma atípico) fig_11 y fig_12. Predominantemente en la zona central tumoral, se identifica extensa necrosis de tipo coagulativa fig_13, en la que se identifican áreas de tipo carcinoma escamoso. En las zonas con vascularización conservada fig_14 se visualizaron células de citoplasma acidófilo queratinizado fig_15, fig_16 y fig_17. Otras zonas muestran nidos celulares organizados de forma concéntrica, sin queratinización, con aspecto de “epidermoidización” fig18 adyacente a zonas de tipo carcinoma de células claras fig_19. Como añadido en un sector fibroso se identificó una estructura reminiscente de corpúsculo de Hassall fig_20. Inmunohistoquímica: Las células tumorales en las zonas de timoma clásico (predominantemente epitelial) y en las áreas de tipo carcinoma epidermoide y de células claras, solamente fueron positivas para Citokeratinas, la cual fue más intensa con las de alto peso molecularfig_21. Zoom fig 1 Rx de Tórax que exhibe masa mediastinal de borde homogéneo que ocupa parcialmente el campo pulmonar derecho. Zoom fig 2 TAC de masa mediastinal localizada por delante de los grandes vasos. Nótese el corte del cayado de la aorta en su sector horizontal. Zoom fig 3 TAC de tórax: Corte con mayor aproximación. Zoom fig 4 RMN: Sección coronal que muestra masa mediastinal por arriba y hacia la derecha del corazón y grandes vasos. La hipodensidad central puede ser atribuída a la extensa necrosis tumoral. Zoom fig 5 Superficie externa con lobulaciones. Arriba a la izquierda con adherencias pleurales. Zoom fig 6 Superficie de corte. Es de destacar la falta de continuidad capsular en la zona medial inferior y superiores externas. Además cerca del 90% de la masa exhibe necrosis tumoral. Zoom fig 7 Población epitelial con un trasfondo de linfocitos. Zoom fig 8 Mayor aproximación de la zona descripta en la foto anterior. Zoom fig 9 Visión microscópica de la zona capsular con permeación. Zoom fig 10 Zona adyacente a la anterior. Extensión a grasa mediastínica y formación de tejido fibro-colágeno. Zoom fig 11 Aproximación de zona con célula epitelial atípica. Zoom fig 12 Otra zona con más células de núcleos atípicos. Zoom fig 13 Zona de necrosis donde aún se pueden visualizar células de aspeto neoplásico. Zoom fig 14 Grupos de células malignas, interpretadas como viables, dada la rica vascularización adyacente. Esta zona es reminiscente de un carcinoma epidermoide poco queratinizado. Zoom fig 15 Foco de mayor atipia citológica y citoplasmas acidófilos. Hay células aisladas necróticas. Zoom fig 16 Zona de células malignas con linfocitos interpuestos y extravasación eritrocitaria. Zoom fig 17 Grupo de células neoplásicas con ligera tendencia de conformación concéntrica. Zoom fig 18 Nido celular de distribución concéntrica descripta como "epidermoidización", adyacente a células claras. Zoom fig 19 Zona adyacente a la imagen anterior, reminiscente de un carcinoma de células claras. Zoom fig 20 Estructura de tipo Corpúsculo de Hassall. Zoom fig 21 Inmunohistoquímica: Citokeratina positiva en nidos, cordones y regueros de la zona de infiltración capsular.
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Discusión El carcinoma tímico es un ejemplo de un tumor que antes de la década del 70 estaba incluído dentro de los timomas. Levine y Rosai en 1978 lo describen como una entidad propia (1). En forma similar al timoma se origina en las células epiteliales del timo, pero a diferencia de éste, las células neoplásicas tienen una franca característica maligna (atipia celular), principal aspecto que lo distingue del timoma invasor(este último no tiene atipia citológica, y se han descripto metástasis en un porcentaje de hasta 6%) (2). En el caso de estos “timomas” invasores metastatizantes”, y de acuerdo con la interpretación de Kirchner y cols (3). ¿no estamos hablando de carcinomas bien diferenciados?......... me atrevo a acompañar dicha opinión. Macroscópicamente no tiene cápsula bien definida, puede mostrar zonas de necrosis y hemorragia, pero pueden presentar cápsula en los tumores tímicos que comparten características de timoma clásico y carcinoma (como en este caso). Microcópicamente la celulas tumorales tienen decididamente un aspecto maligno. En 1982 Snover, Levine y Rosai (4) describieron 5 variantes de carcinoma tímico (carcinoma de células escamosas indiferenciado mixto con células pequeñas, carcinoma basaloide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de células claras y carcinoma sarcomatoide). En 1991 Suster y Rosai (5) sugieren agruparlos y diferenciar dos grupos según el grado de malignidad: de bajo grado (carcinoma epidermoide bien diferenciado, carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma basaloide) y de alto grado (Ej:carcinoma linfoepitelial, carcinoma de células pequeñas/ neuroendócrino, carcinoma de células claras, carcinoma sarcomatoide y carcinoma anaplásico/indiferenciado). De 60 casos estudiados en dicho trabajo, falleció el 84.6% de pacientes con histología de alto grado, en comparación con una sobrevida del 100 % en los tumores de bajo grado. Es de destacar además el patrón macroscópico de crecimiento. Los que tenían patrón lobular fallecieron solo en un 29%, en comparación con los que carecían de dicho patrón (falleció el 91.6%). Además demuestran la importancia del grado de infiltración local del tumor, con mortalidad del 88% de los pacientes con tumores muy infiltrantes contra el 16.6% de aquellos escasamente infiltrantes. En este punto es necesario destacar el trabajo de Suster y Moran (6) sobre “carcinomas tímicos originados en un timoma” Describieron 22 casos de neoplasias epiteliales tímicas que mostraban características combinadas de timoma y carcinoma tímico. Destacan que comúnmente se cree que los carcinomas tímicos representan un grupo único y separado, sin relación con los timomas, y postulan la posible existencia de un espectro continuo de diferenciación, sugiriendo una relación histogenética entre ambas condiciones (según otro punto de vista, pero con el mismo efecto final se puede considerar mas bien una evolución clonal de un timoma, es decir una desdiferenciación). En estos casos, el tumor puede ser inicialmente encapsulado e histológicamente con HE, se observarán las características focales de alguna variedad histológica descripta de timomas clásicos. El estudio inmunohistoquímico revela una reactividad uniforme para citokeratina y muchos caso también marcan con (EMA). La positividad para CEA puede ser observada, particularemente los tumores con diferenciación glandular. Varios reportes han dado valor a la expresión de CD5 en las células epiteliales del carcinoma tímico, a diferencia de la negatividad en el timoma convencional (7). Es de destacar sin embargo el trabajo de Kuo y Chan en 1998 (8): Señalan la asociación de alteraciones en el perfil inmunohistoquímico en los carcinomas tímicos originados en timomas. En la publicación señalan que los tipos de carcinomas tímicos que estudiaron fueron: indiferenciado, carcinoma de células fusadas, carcinoma epidermoide y carcinoma de células claras con diferenciación escamosa; donde contrariamente a lo esperado, la inmunomarcación fue CD5 negativa, excepto sólo en áreas focales de carcinoma de células claras con diferenciación escamosa; y paradójicamente un timoma escamoide puro, expresó CD5. Además un carcinoma indiferenciado adquirió positividad para vimentina. Los diagnósticos diferenciales deberían incluir : Tumor de tipo seminoma tímico, Linfoma, Mesotelioma; y debido a que algunas variantes histológicas ce carcinoma tímico pueden simular metástasis, uno debería prestar atención a los datos clínicos y estudios de imágenes ante la posibilidad de un origen metastásico de cualquier órgano, antes de dar el diagnóstico definitivo. Con respecto al tratamiento las características morfológicas macroscópicas, el tipo histológico (y el grado), asociado con el cuadro clínico (estadificación), y la denominada “resecabilidad” del tumor, son factores decisivos en la efectividad de la cirugía y radio/quimioterapia(9). Luchi y cols. señalan la importancia del rol de la cirugía seguida de radioterapia postoperatoria; pero destacan que el tratamiento previo de tales neoplasias por quimioterapia multidroga puede mejorar la resecabilidad y la tasa de sobrevida (10). En el grupo de 22 casos descriptos por Suster y Moran (6) se puede observar una larga sobrevida libre de enfermedad en algunos pacientes con estos tumores combinados, totalmente encapsulados, y tratados solo quirúrgicamente. CONCLUSION: El caso que se presenta comparte las características clínicas y morfológicas macroscópicas, microscópicas e inmunohistoquímicas de una neoplasia epitelial tímica primaria que muestra características combinadas de timoma y carcinoma tímico.
Subir Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Bibliografia	Bibliografia 1. Levine GD, Rosai J. Thymic hyperplasia and neoplasia: a review of current concepts. Hum Pathol 1978 Sep;9(5):495-515. 2. Lewis JE, Wick MR, Scheithauer BW, Bernatz PE, Taylor WF. Thymoma. A clinicopathologic review. Cancer 1987 Dec 1;60(11):2727-43. 3. Kirchner T, Schalke B, Buchwald J, Ritter M, Marx A, Muller-Hermelink HK. Well-differentiated thymic carcinoma. An organotypical low-grade carcinoma with relationship to cortical thymoma. Am J Surg Pathol 1992 Dec;16(12):1153-69. 4. Snover DC, Levine GD, Rosai J. Thymic carcinoma. Five distinctive histological variants. Am J Surg Pathol 1982 Jul;6(5):451-70. 5. Suster S, Rosai J. Thymic carcinoma. A clinicopathologic study of 60 cases. Cancer 1991 Feb 15;67(4):1025-32. 6. Suster S, Moran CA. Primary thymic epithelial neoplasms showing combined features of thymoma and thymic carcinoma. A clinicopathologic study of 22 cases. Am J Surg Pathol 1996 Dec;20(12):1469-80. 7. Hishima T, Fukayama M, Fujisawa M, et al. CD5 expression in thymic carcinoma. Am J Pathol 1994;145:268–275. 8. Kuo TT, Chan JK. Thymic carcinoma arising in thymoma is associated with alterations in immunohistochemical profile. Am J Surg Pathol 1998 Dec;22(12):1474-81. 9. Liu HC, Hsu WH, Chen YJ, Chan YJ, Wu YC, Huang BS, Huang MH. Primary thymic carcinoma. Ann Thorac Surg 2002. Apr;73(4):1076-81. 10. Lucchi M, Mussi A, Ambrogi M, Gunfiotti A, Fontanini G, Basolo F, Angeletti CA. Thymic carcinoma: a report of 13 cases. Eur J Surg Oncol 2001 Nov;27(7):636-40.