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Biopsia en la nefropatía crónica del injerto. Correlación clinicopatológica en 55 pacientes

Dr. Mariano Aguilar Peña , Dra. María Eugenia Reguero Callejas , Dra. Mercedes Gómez Morales , Dr. Antonio Osuna Ortega , Dr. Raimundo García del Moral Garrido y Dr. Francisco O'Valle Ravassa

Anatomía Patológica
Facultad de Medicina
Avda. de Madrid 11 Granada
18012 Granada

España
 Resumen
La nefropatía crónica del injerto (NCI) es actualmente la principal causa de pérdida dede los riñones trasplantados. El diagnóstico se basa en la demostración de engrosamiento intimal arterial, atrofia tubular y fibrosis intersticial junto al deterioro de la función renal. La finalidad del estudio ha sido comprobar si los datos morfológicos de las biopsias de NCI guardan relación con los parámetros de función renal y si estos últimos nos permiten conocer el grado de deterioro del paránquima del injerto renal.
Material y métodos:Han sido revisadas 55 biopsias renales con diagnóstico de nefropatía crónica del injerto. Las biopsias fueron teñidas con Hematoxilina-eosina, PAS y tricrómico de Masson y valoradas según el esquema de BANFF97. Los parámetros analizados para medir la función renal fueron: niveles de creatinina y su aclaramiento a diferentes tiempos, diuresis eficaz. Otros parámetros correlacionados fueron el tiempo de isquemia fria, el tiempo de anastomosis, la edad de receptor y donante, el peso, el número de hemodiálisis y la posible infección por CMV. También fue analizada la influencia de añadir al protocolo inmunosupresor micofenolato mofetil (MMF).
Resultados: Media de edad de los pacientes trasplantados 38.26±9.76 años (71.4% hombres, 28.6% mujeres, la supervivencia de los injertos fue de 1870 días (rango 239-6473) y la edad media de los donantes fue de 44.6±14.6 años. Según los criterios de BANFF97 el 73.4% fueron muestras adecuadas, 12.2% marginal y el 14.2% insuficientes. El 50% de las biopsias mostraron NCI grado II. Fueron escasas las correlaciones entre los parámetros de función renal y los morfológicos, sin embargo el tiempo de reanastomosis guardó relación con el grado de NCI y el score de BANFF (p<0.05). Se obtuvo correlación significativa entre la edad del donante y las cifras de creatinina cuando los pacientes fueron tratados con MMF (p<0.001).
Conclusión: La Biopsia no protocolizada en la NCI tiene importancia diagnóstica, pero tiene escaso valor para predecir la función renal, posiblemente porque las biopsias son tomadas demasiado tarde cuando la NCI ha progresado en exceso.
 Introducción
El rechazo crónico es uno de los principales problemas del trasplante renal y representa el declive progresivo de la función del injerto que se desarrolla meses o años después del trasplante y que no está causado por rechazo agudo, recurrencia de la enfermedad original, complicaciones quirúrgicas u otros factores identificables. Hasta el 40% de los injertos desarrollan progresivamente una disfunción después de los primeros meses postrasplante que le llevará finalmente al fracaso al cabo de una década, a pesar del uso de fármacos inmunosupresores a dosis suficientes para prevenir el rechazo agudo (Paul, 1995). Se ha propuesto el término de Nefropatía Crónica del Injerto (NCI) por la participación de mecanismos inmunes y no inmunes en su desarrollo (Tilney y Paul, 1996; Paul y Tilney, 1996).

El rechazo crónico fue definido por consenso, durante la 4ª conferencia de Alexis Carrel en 1993, sobre el rechazo crónico y arteriosclerosis acelerada en órganos trasplantados, como un deterioro progresivo de la función renal (en al menos dos medidas con intervalos de tres meses a partir de los tres meses siguientes al trasplante), en ausencia de cualquier otro trastorno y tras la confirmación del diagnóstico por estudio histopatológico (Paul y cols., 1993), una vez comprobado que las lesiones no mejoran con la administración de fármacos que controlan los episodios de rechazo agudo (Kirkman y cols., 1982).

Histológicamente el rechazo crónico se caracteriza por un engrosamiento fibroso intimal de arteriolas y arterias, generalmente asociado a cambios glomerulares y túbulointersticiales. El glomérulo muestra un incremento en el número de células mesangiales y matriz mesangial, engrosamiento y duplicación de membranas basales glomerulares con cicatrización y adhesión (Habib y Broyer, 1993) que en su conjunto se las define como glomerulopatía del trasplante. Los capilares peritubulares muestran engrosamiento y multiplicación de las membranas basales que parece ser específico del rechazo crónico (Monga y cols., 1992). La característica cardinal del rechazo crónico son las lesiones arteriales (Sibley, 1994) sobre todo la endarteritis proliferativa, aunque la lesión activa completamente desarrollada puede no estar presente. La fibrosis intimal arterial, también llamada arteriopatía del trasplante, puede afectar tanto a las pequeñas arteriolas preglomerulares como a las arterias interlobulares e incluso a la arteria renal principal. Inicialmente, hay cambios proliferativos de la íntima y de las células musculares lisas junto con una progresiva esclerosis vascular y obliteración por depósito de material extracelular (Colvin, 1996). Se produce infiltración linfocítaria intersticial difusa y distintos grados de fibrosis intersticial, además de atrofia tubular.
La finalidad del estudio ha sido comprobar si los datos morfológicos de las biopsias de NCI guardan relación con los parámetros de función renal y si estos últimos nos permiten conocer el grado de deterioro del paránquima del injerto renal.
 Material y Métodos
Se estudiaron 55 muestras renales obtenidas mediante punción percutánea con aguja de 13 mm de diámetro, bajo control ecográfico. El material fue remitido en fresco envuelto en una gasa humedecida en suero fisiológico desde los Servicios de Nefrología del Hospital Virgen de Las Nieves y del Hospital Clínico Universitario San Cecilio, ambos de Granada.
Métodos histológicos: En todos los casos, previa fijación en B-5 e inclusión en parafina, se llevaron a cabo las técnicas de coloración de hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson y PAS. La valoración histológica de las diferentes variables fue realizada por dos observadores independientes desconociendo los datos clínicos y el diagnóstico.
Parametros clínicos y de función renal: fueron valorados el tiempo de isquemia fria y anastomosis, el tipo de tratamiento inmunosupresor, la aparición de rechazo agudo, la infección por citomegalovirus, el tiempo de diuresis, los valores de creatinina a diferentes tiempos...
Para catalogar las muestras de NCI se aplicaron los criterios de la Conferencia de Banff (1997):
Definición de muestra adecuada
 Muestra inadecuada: ausencia de glomérulos o arterias.
 Muestra marginal: de 7 a 10 glomérulos con arteria.
 Muestra adecuada: 10 o más glomérulos con arteria.

Glomerulopatía (cg)
cg0: ausencia de modificaciones glomerulares o dobles contornos en menos del 10% de la pared capilar periférica.
cg1: dobles contornos entre el 10% y el 25% de la pared capilar periférica.
cg2 : dobles contornos entre el 26% y el 50% de la pared capilar periférica.
cg3 : dobles contornos en más del 50% de la pared capilar periférica.

Fibrosis intersticial (ci)
ci0 : presencia de fibrosis intersticial en el 5% o menos del área cortical.
ci1: presencia de fibrosis intersticial entre el 6 y el 25% del área cortical.
ci2: presencia de fibrosis intersticial entre el 26 y 50% del área cortical.
ci3: presencia de fibrosis intersticial que afecta a más del 50% del área cortical.

Atrofia tubular (ct)
ct0: ausencia de atrofia tubular.
ct1: presencia de atrofia tubular que afecta entre el 6% y 25% de los túbulos corticales.
ct2: presencia de atrofia tubular que afecta entre el 26% y 50% de los túbulos corticales.
ct3: presencia de atrofia tubular que afecta a más del 50% de los túbulos corticales.

Engrosamiento de la íntima vascular (cv)
cv0: ausencia de lesiones vasculares.
cv1: lesiones vasculares de grado leve consistentes en menos del 25% de estrechamiento de la luz vascular por engrosamiento fibrointimal con o sin rotura de la lámina elástica inteARN o presencia de células espumosas u ocasionalmente células inflamatorias.
cv2: lesiones vasculares de grado moderado consistentes en cambios similares a los descritos anteriormente con estrechamiento de la luz vascular por engrosamiento fibrointimal entre el 26% y el 50%.
cv3: lesiones vasculares de grado severo consistentes en cambios similares a los descritos anteriormente con estrechamiento de la luz vascular por engrosamiento fibrointimal superior al 50%.

Incremento de la matriz mesangial(mm)
mm0: ausencia de aumento de la matriz mesangial.
mm1: moderado incremento de la matriz mesangial que afecta por encima del 25% de los glomérulos no esclerosados.
mm2: moderado incremento de la matriz mesangial que afecta entre el 26% y el 50% de los glomérulos no esclerosados.
mm3: moderado incremento de la matriz mesangial que afecta a más del 50% de los glomérulos no esclerosados.

Arteriopatía hialina (ah)
aho: no se observa engrosamiento hialino.
ah1: engrosamiento leve / moderado PAS + en al menos una arteriola.
ah2: engrosamiento moderado / severo PAS + en más de una arteriola.
ah3: engrosamiento severo PAS + en muchas arteriolas.

Tabla 1: Paciente con NCI valorados según el esquema de BANFF97
PACIENTE EDAD SEXO DIAGNÓSTICO BANFF 97
MGE 46 M NCI I
JMS 57 V NCI INADEC.
RCM 57 V NCI II
ABC 39 V NCI INADEC.
MGF 33 M NCI II
ECD 30 V NCI I
EMR 31 M NCI I
EMR 31 M NCI INADEC.
FMD 38 V NCI II
JRG 28 V NCI I
ASS 59 M NCI I
RVK 35 V NCI I
FRM 24 V NCI II
CPR 34 M NCI I
JRN 35 V NCI I
JLO 39 V NCI II
ABM 44 V NCI II
JTC 40 V NCI INADEC.
PPP 51 V NCI II
JBM 24 V NCI INADEC.
CMJ 18 M NCI I
CMJ 18 M NCI II
FTG 56 V NCI INADEC.
FOA 38 V NCI III
ELP 29 M NCI INADEC.
JRG 28 V NCI INADEC.
RVK 39 V NCI I
MML 36 M NCI I
FMC 26 V NCI II
QST 35 V NCI III
AMP 52 V NCI II
JAN 34 V NCI II
FHS 48 V NCI I
AAP 30 M NCI I
JFS 30 M NCI II
AGM 42 M NCI II
HMG 45 V NCI III
RMM 39 V NCI I
FLS 33 V NCI III
ACO 35 V NCI I
FFF 45 V NCI II
JMC 59 V NCI II
ASP 43 V NCI II
ASP 43 V NCI II
JBM 24 V NCI II
JMF 40 V NCI III
JMF 40 V NCI III
ELP 29 M NCI INADEC.
MMM 55 M NCI I
JRT 32 V NCI II
RLA 49 M NCI III
JCM 28 V NCI INADEC.
JBV 38 V NCI II
FOP 35 M NCI II
SCR 41 V NCI INADEC.
GDH 29 M NCI II

 Resultados
En nuestra serie los pacientes con NCI tenían una media de edad de 38.26 ± 9.76 años; con mayor predominio de varones (71.43 %) sobre mujeres (28.57 %). Su peso corporal medio era de 67.24 ±10.70 Kg.[47 - 84.5 Kg].
En el momento del estudio, tres trasplantados habian perdido la función del injerto, siendo la supervivencia media del total de esta serie de 1870.98 días [239 - 6473 días.
El tiempo de isquemia fría al que estuvieron sometidos los órganos trasplantados fue de 16.25 ± 5.5 horas [8 - 28 horas]. El tiempo de reanastomosis osciló entre los 30 y 75 minutos, con una media de 49.87 ± 11.38 minutos.
Se analizaron los niveles de creatinina desde 12, 6, 3 y 1 mes antes de la toma de la biopsia; la creatinina en los días previos a la toma de la biopsia, y también 1, 3, 6, 12 y 24 meses después. El valor medio de la creatinina más baja que presentaron los pacientes después de realizar el trasplante (creatinina basal) fué de 1.38 ± 0.33 mg/dL. La creatinina en el momento de la biopsia tuvo una media de 2.39 ± 0.72 mg/dL. Tras un mes después del tratamiento, el valor medio de creatinina fue de 2.27 ± 0.64 mg/dL y la media de la última creatinina registrada fue de 2.81±2.27 mg/dL. Los trasplantados que habían perdido la función del injerto presentaron creatininas entre 5 y 11 mg/dL.
Tras el trasplante, 6.82 ± 7.92 días fue la media de los días que se contabilizaron hasta que el paciente tuvo la primera diuresis efectiva. Algunos pacientes tuvieron que ser sometidos a hemodiálisis por no presentar una diuresis espontánea. El número medio de hemodiálisis fue de 1.87 ± 3.15.
10 (23.26%) de los pacientes estudiados con NCI habían tenido previamente un cuadro de rechazo agudo y en 13 casos (36.11%) se detectó la presencia de citomegalovirus.
Morfológicamente el diagnóstico de rechazo crónico se basó en las alteraciones intersticiales, vasculares y glomerulares. En el intersticio, se observaban zonas de fibrosis que se extendían tanto por la corteza como por la médula renal acompañada de cierto grado de atrofia tubular difusa. En los vasos la íntima se encontraba frecuentemente engrosada hasta llegar incluso a obliterar la luz. La presencia arteriolopatía hialina era una característica que se observaba en casi la totalidad de estos casos. Las lesiones en el glomérulo consistían en el engrosamiento de las paredes de los capilares junto con el aumento del mesangio.
La puntuación media obtenida aplicando los criterios de la clasificación Banff 1997 fue de 6.19 ± 2.03, para un total de 45 biopsias catalogadas como adecuadas.
El grado de NCI queda reflejado en la tabla 1, se clasificaron como grado I por presentar fibrosis intersticial y atrofia tubular leve un total de 15 biopsias; como grado II por su actividad moderada de fibrosis intersticial y atrofia tubular se diagnosticaron 23 casos y con una actividad más intensa de fibrosis y atrofia, grado III, 7 casos. La arteriolopatía hialina sólo se pudo valorar en 44 biopsias, obteniéndose una puntuación media de 1.25 ± 0.84.
Con respecto a los resultados obtenidos en el estudio de los parámetros clínicos, la correlación fue casi significativa entre el tiempo de isquemia al que fue sometido el injerto renal y los niveles de la creatinina última medida, cuando no tomaban Micofenolato Mofetil (MMF). Mientras que si se obtuvo una correlación estadísticamente significativa entre la edad del donante y los niveles de creatinina última, cuando los trasplantados tomaban MMF (p<0.001; Correlación de Spearman).
Cuando se correlacionaron los parámetros morfológicos obtenidos a partir de la clasificación de Banff 1997, con respecto a la creatinina última, antes y después de la incorporación del MMF a su tratamiento, se observó significación estadística en el grado de NCI y los cambios intersticiales frente a la creatinina, especialmente cuando no tomaban MMF (p<0.05; Correlación de Spearman).
Conclusión: La Biopsia no protocolizada en la NCI tiene importancia diagnóstica, pero tiene escaso valor para predecir la función renal, posiblemente porque las biopsias son tomadas demasiado tarde cuando la NCI ha progresado en exceso.
 Discusión
Se ha estudiado una serie de 55 biopsias diagnosticadas de NCI. Aunque algunos han defendido la escasa utilidad del estudio de la biopsia renal para analizar la disfunción del injerto después de un año, los datos muestran que en un 8% de los pacientes, la biopsia conducía a cambios en la actuación terapéutica sobre el injerto que derivaba en una mejora de la función renal (Kon y cols., 1997). Si la cuestión es si estos resultados justifican el estudio de la biopsia, la respuesta creemos que es sí, pero de una forma protocolizada para conocer los cambios progresivos que se producen en el parénquima renal y no las lesiones ya consolidadas que no guardan relación con parámetros clínicos ni funcionales.

El análisis de los factores de riesgo de la NCI se ha centrado fundamentalmente en los acontecimientos postdonación, sin embargo, la edad del donante explica aproximadamente el 30% de las variaciones de los resultados del injerto después del primer año (Gjertson, 1997). El análisis de Terasaki y colaboradores, en el que revisaron los datos del registro de trasplante renal científico de la UNOS, demostraron una fuerte relación entre la edad del donante y la supervivencia media del injerto (Terasaki y cols., 1997). Los autores atribuían éste efecto a la disminución relativa en el número de nefronas entre la demanda funcional del receptor y la disponibilidad funcional efectiva del donante. En estudios más recientes también se relacionaron con la supervivencia del injerto tanto la raza como la edad del receptor (Cecka, 1999).

Con respecto al tiempo de isquemia al que se ve sometido el órgano a injertar, cuando este es prolongado, se va ha afectar tanto la función renal, retrasándose, como el resultado a largo plazo, que será inferior al esperado (Shoskes y Cecka, 1998), así como a los injertos que han sido expuestos a episodios de rechazo agudo (Almond y cols., 1993; Matas y cols., 1994). Repetidas y prolongadas situaciones de rechazo agudo tras el trasplante (Matas y cols., 1994), como episodios de rechazo que ocurren meses o años después, van a aumentar el riesgo de desembocar en una NCI (Massy y cols., 1996). Los rechazos agudos recurrentes, se asocian de forma más frecuente a cuadros de rechazo crónico, que si los rechazos son únicos (Montagnino y cols., 1997; Tejani y cols., 1996).

Las infecciones por citomegalovirus aumentan el rechazo vascular crónico en pacientes con trasplante cardiaco y animales experimentales, sin embargo, esto no se ha podido demostrar en pacientes con trasplante renal (Massy y cols., 1996). Estudios de trasplantes con NCI han fracasado en mostrar ARNm en citomegalovirus o proteínas en dichos trasplantes. En un estudio multivariante de trasplante renal realizado por Paul, sobre injertos que fracasaron en los primeros seis meses postrasplante, se identificaron varios factores de riesgo independientes de NCI, incluyendo edad del donante, historia de rechazo agudo, función renal durante este tiempo, tabaco y proteinuria (Paul, 1999).
De lo comentado hasta el momento se deduce que son numerosos los parámetros que tienen importancia en el desarrollo de la NCI y que entraña una enorme dificultad encontrar relaciones causa efecto. En este trabajo no han podido ser correlacionados los datos morfológicos establecidos en la clasificación de BANFF97 con los demás datos analizados. De nuevo la explicación de este hecho puede encontrarse en la estrategia empleada para realizar la biopsia del injerto. En todos los casos se realizaron ante el deterioro ya establecido de la función renal y en distintos momentos de la evolución. Todo ello ha podido interferir en el tipo de resultado obtenido.

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