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CARCINOMA METAPLÁSICO GIGANTE DE MAMA CON MÚLTIPLES COMPONENTES HETERÓLOGOS. ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO Y ULTRAESTRUCTURAL.

EMILIO MAYAYO ARTAL , SUSANA BLÁZQUEZ VILÀS , ANTONI RAVENTÓS ESTELLÉ y TOMÁS ÁLVARO NARANJO

SERVICIO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA
HOSPITAL JOAN XXIII
C/ DEL DR MALLAFRÈ GUASCH 4 TARRAGONA
43007 TARRAGONA

España
 Resumen
INTRODUCCIÓN
Los sarcomas de mama son tumores controvertidos y poco frecuentes.Entre ellos se incluyen histiocitomas fibrosos malignos, angiosarcomas, condrosarcomas o leiomiosarcomas.
Revisamos un caso antiguo de nuestros archivos cuyas características clínicas eran poco usuales.

CASO CLÍNICO
Mujer de 56 años que, en 1982, presenta una gran tumoración de crecimiento rápido que ocupaba la totalidad de la mama izquierda. Se realizó mastectomía radical y el diagnóstico inicial fue de sarcoma con diferenciación a leiomiosarcoma. A los seis meses se produjo recidiva local y posteriormente, tras el tratamiento con quimioterapia y radioterapia, la paciente falleció por diseminación metastásica.

RESULTADOS
La tumoración medía 21x18x13cm. Presentaba consistencia aumentada, con áreas de necrosis, hemorragia y quistificación.
El patrón histológico era fasciculado con células sarcomatosas. La recidiva presentaba el mismo patrón pero con mayor índice mitósico.
En la revisión de nuevas secciones y tras la aplicación de nuevas técnicas immunohistoquímicas, se observaron áreas de metaplasia heteróloga con diferenciación condroide, rabdoide, células de tipo osteoclástico y células fusiformes. Sólo mediante las tinciones para citoqueratinas se evidenció la presencia de componente epitelial.

CONCLUSIONES
Ante un tumor sarcomatoide con zonas heterólogas, la realización de técnicas immunohistoquímicas para determinar la presencia de componente epitelial son muy importantes para poder etiquetar estos tumores como carcinomas metaplásicos.
 Introducción
La incidencia del carcinoma metaplásico de mama es muy baja, alrededor de un 0.02% en algunas series[(1)], siendo menos frecuente aún, que el principal componente sea el estromal. Este tipo de tumores requieren un estudio extenso de múltiples secciones para localizar la presencia del componente epitelial, cuya búsqueda puede ser laboriosa tal y como sucedió en nuestro caso.
La presencia de metaplasia heteróloga es menos frecuente, representando el 0.2% de todos los carcinomas metaplásicos. Hueso y cartílago son los componentes mayoritarios en este tipo de tumores, el componente fusocelular fue el más frecuente en nuestro caso y las áreas epiteliales sólo se observaron mediante las técnicas de inmunohistoquímica.
Debido a la ausencia de un suficiente número de casos, no se ha establecido una relación que permita valorar si el tipo de metaplasia presente en estos tumores produce variaciones en el pronóstico de las pacientes. Parece ser que los tumores con componente metaplásico heterólogo tienen un peor pronóstico que aquellos tumores que no lo presentan aunque,algún caso describe un mejor pronóstico si el tumor presenta componente metaplásico heterólogo [(2)]. Por otro lado, el mejor tratamiento propuesto como terapia sistémica y con menor índice de recurrencias es la mastectomía [(3)]. Se ha objetivado que la mitad de las pacientes tratadas únicamente mediante tratamiento conservador (tumorectomía) presentan recurrencias durante los tres primeros años.
El diagnóstico inicial del caso fue englobarlo dentro de los sarcomas de mama y entre estos, se describe un mejor pronóstico para los leiomiosarcomas en comparación con otros sarcomas de la misma localización [(4)]. Ante todos estos datos se decidió reevaluar el caso.
 Material y Métodos
Mujer postmenopáusica de 56 años de edad sin antecedentes patológicos previos que fue enviada a nuestro hospital por un continuo aumento del tamaño de su mama izquierda desde hacía tres meses.
En la exploración física, se objetivó un aumento difuso de la mama izquierda sin retracción cutánea, ulceración o secreción y/o retracción del pezón. En la palpación axilar no se objetivaron la presencia de adenopatías. Las exploraciones de la mama contralateral no mostraron alteraciones. Ante la sospecha de patología tumoral maligna confirmada por los estudios complementarios, se procedió a la realización de mastectomía simple y linfadenectomía axilar izquierda.
La pieza de resección mostraba una mama totalmente invadida por una gran tumoración de 21x18x13 cm, que presentaba algunas áreas quísticas y zonas de necrosis [(Fig_1)]. Los márgenes de la tumoración eran mal definidos y ésta parecía invadir el pezón. La paciente recibió tratamiento quimioterápico y radioterápico pero, a los tres meses de la cirugía presentó una recurrencia local (15x8 cm) en la zona de la cicatriz que infiltraba ampliamente el músculo pectoral mayor y las partes blandas de alrededor. La resección de la recidiva mostraba un tejido de aspecto encefaloide, de coloración grisácea y con áreas de necrosis y hemorragia.
La paciente falleció un año después de la cirugía por diseminación metastásica del tumor y el estudio autópsico no fue autorizado.

Se tomaron diversas secciones de distintas áreas del tumor tanto de la pieza de mastectomía como de la recidiva y fueron fijadas en formol 10%. Las secciones ya en parafina, se cortaron a 3 micras y se tiñeron con hematoxilina-eosina, ácido periódico de Schiff y tricrómico de Masson. El estudio inmunohistoquímico se realizó con tinciones para citoqueratinas (AE1-AE3), antígeno epitelial de membrana, vimentina, actina, desmina, proteína S-100, CD68, CD34 y receptores para estrógenos y progesterona.
Las secciones para microscopía electrónica se tomaron de las muestras fijadas en formol, se aclararon con glutarldehido al 2.5% en un buffer fosfato 0.1M y posteriormente, se osmolarizaron, se sumergieron en araldite, se cortaron a 50 nm y 0.5 micras y se tiñeron con acetato de uranil y citrato.
Imagen de CARCINOMA METAPLÁSICO GIGANTE DE MAMA CON MÚLTIPLES COMPONENTES HETERÓLOGOS. ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO Y ULTRAESTRUCTURAL.Zoom
Pieza de mastectomía en la que se observa la total ocupación del parénquima mamario por una gran tumoración (21x18x13cm) que presentaba un aspecto encefaloide con zonas quísticas y hemorrágicas.
 Resultados
Se observaron los mismos hallazgos histológicos tanto en las preparaciones de la pieza de mastectomía como en las de la recidiva. La tumoración presentaba ámplias áreas de necrosis y hemorragia. Estaba constituida por múltiples fascículos entrecruzados de células atípicas con un citoplasma eosinófilo, núcleo grande, pleomórfico e hipercromático y presencia de nucleolo, dispuestas alrededor de las estructuras vasculares. Las figuras de mitosis eran frecuentes (20x10 !!cga!!!campo de gran aumento!). En algunas áreas se objetivó la existencia de diferenciación condroide y rabdoide así como la presencia de células gigantes multinucleadas de tipo osteoclástico.
La única diferencia entre el tumor primario y la recidiva era la existencia, en este último, de mayor atipia citológica y un mayor número de embolismos vasculares. Ante estos hallazgos y los estudios ultraestructurales realizados, el tumor fue diagnosticado de leiomiosarcoma de mama [(Fig_2)].
Posteriormente se examinaron múltiples secciones histológicas más para poder encontrar el componente epitelial que, siendo el minoritario del tumor, se precisaron de tinciones para citoqueratinas [(Fig_3)] para su localización.
Los resultados de las tinciones inmunohistoquímicas no fueron uniformes. Algunas áreas mostraron positividad para la desmina y la vimentina y otras para el CD68. Otras tinciones fueron completamente negativas como la proteina S-100 y los receptores para estrógenos y progesterona. Sólo en una sección se observaron conductos con atípia citológica mediante las tinciones para citoqueratinas de alto y bajo peso molecular.
Los estudios ultraestructurales realizados tanto en el tumor primario como en la recidiva mostraron similares características aunque, se objetivaron algunas imperfecciones de la técnica debido a la fijación de las muestras en formol. Las células neoplásicas presentaban poca diferenciación; algunas contenían filamentos intracitoplasmáticos mal organizados tanto en ovillos como en miofibrillas, se observaron cuerpos densos amorfos tanto en el citoplasma como en los ovillos filamentosos y ocasionalmente interconectados con los filamentos gruesos. No se observaron tonofilamentos.
Otras células mostraban una serie de filamentos intermedios finos y gruesos, paralelos, las cuales se identificaron como células rabdoides.
Durante la reevaluación del caso se observaron, en las nuevas secciones realizadas, otros componentes heterólogos que junto con el hallazgo del componente epitelial permitieron dar el diagnóstico de carcinoma metaplásico.
Imagen de CARCINOMA METAPLÁSICO GIGANTE DE MAMA CON MÚLTIPLES COMPONENTES HETERÓLOGOS. ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO Y ULTRAESTRUCTURAL.Zoom
Patrón de crecimiento seudosarcomatoso formado por células fusiformes agrupadas en algunos fascículos. (!!He-Eo!!!hematoxilina-eosina!x100)
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Positividad para la citoqueratina en las células epiteliales que se hallan inmersas en las áreas seudosarcomatosas (citoqueratinax400)
 Discusión
El termino de carcinoma metaplásico se utiliza para definir los tumores de mama con un componente mixto, epitelial y mesenquimal, pero la clasificación de estos tumores no es clara. Wargotz y Norris [(5)] clasificaron los carcinomas metaplásicos en cinco categorías: carcinoma productor de matriz, carcinoma de células fusiformes, carcinosarcoma, carcinoma de células escamosas de origen ductal y carcinoma metaplásico con células gigantes osteoclásticas. Oberman [(6)] reservó el término de carcinosarcoma únicamente para aquellos tumores con componente epitelial y mesenquimal sin la presencia de transición entre uno y otro. Recientemente, Ding et al [(7)] reclasificaron estos tumores en cuatro tipos: sarcoma polimorfo, para aquellos tumores con componentes sarcomatoides polimorfos; tipo fusocelular, para aquellos en los que el componente sarcomatoide fueran células fusiformes; tipo células gigantes osteoclásticas, para aquellos con un alto número de células gigantes osteoclásticas en el componente sarcomatoide; y el tipo mixocartílago, para aquellos tumores con dicho componente en el seno tumoral. Nuestro caso se incluiría en el tipo cinco de la clasificación de Wargotz y Norris [(5)] y en el primer tipo de la clasificación de Ding et al [(7)].
En el caso que estamos presentando, el componente estromal era, con diferencia, mucho más abundante que el componente epitelial, pudiéndose confundir el tumor, al principio, con un sarcoma . El componente epitelial fue localizado de forma aislada en el seno tumoral, mediante tinciones inmunohistoquímicas para citoqueratinas. Por este motivo sugerimos que ante la sospecha de un tumor estromal de mama, sólo después de haber estudiado múltiples secciones histológicas y no haber localizado el componente epitelial, lo podremos diagnosticar como sarcoma del estroma.
El diagnóstico diferencial lo podemos establecer con el cistosarcoma Phyllodes maligno el cuál puede presentar cambios metaplásicos tales como liposarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. En nuestro caso, el componente epitelial no era lo suficientemente evidente como se require en el tumor Phyllodes. Lo mismo podemos aplicar para el diagnóstico de carcinosarcoma, el cuál requiere mayor componente epitelial atípico para poder diagnosticarlo como tal.
Los estudios moleculares para este tipo de tumores muestran que las células metaplásicas derivan de células mioepiteliales que son multipotenciales y capaces de diferenciarse tanto hacia células epiteliales como hacia células estromales [(8)], ésta podría ser la razón que permitiría explicar la presencia de tanto pleomorfismo en estos tumores de mama.
El mejor pronóstico para estos tumores incluye la duración de los síntomas, el estadio TNM, el tamaño tumoral y el estado de los ganglios axilares [(2)]. El tamaño tumoral oscila entre 2 y 21 cm y muchos autores describen un pronóstico favorable para aquellos tumores con menos de 4 cm de tamaño [(6)].
Otra complicación añadida es que los carcinomas metaplásicos pueden mostrarse mamográficamente como una masa bien delimitada, ante esta premisa se deberínan incluirl en el diagnóstico diferencial de los nódulos de mama bien delimitados, sobretodo cuando se tratan de grandes masas [(9)]; alrededor de un 60% de los casos de carcinomas metaplásicos descritos en la literatura se presentaron como masas bien circunscritas [(10)].
La relación existente entre el tipo de metaplasia y el pronóstico que confieren es incierta, algunos estudios sugieren que cierto tipo de carcinomas metaplásicos y la proporción de elementos metaplásicos que contienen, proporcionan mejor pronóstico que otros [(11,12)]. Es difícil obtener los suficientes casos necesarios de estos tumores infrecuentes para poder establecer un correcto pronóstico por estadiaje. Parece ser que, la metaplasia heteróloga puede tener un efecto negativo sobre el pronóstico, quizás debido al origen pobremente difenciado de estos tumores [(13)].
El único tratamiento curativo para los carcinomas metaplásicos es una adecuada excisión quirúrjica junto con la realización del vaciamiento ganlionar axilar ya que, otros tratamientos han sido menos efectivos [(3,11)].
En resumen, el carcinoma metaplásico es el primer diagnóstico que se plantea ante un tumor maligno de mama con componente estromal y epitelial, pero es necesario realizar múltiples secciones histológicas y tinciones inmunohistoquímicas para demostrar la existencia del componente epitelial; sólo así aseguraremos un correcto diagnóstico.

 Bibliografia
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