IV CONGRESO VIRTUAL HISPANO AMERICANO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA IV-CVHAP

CONTENIDO

 
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LINFADENITIS HISTIOCÍTICA NECROTIZANTE CON AFECTACIÓN MULTICÉNTRICA GRAVE.

Víctor M. Castellano Megías, Antonio Robles Frías, Isabel Lara Lara, Manuel Guerrero, Jesús M. Gómez Mateos y José María Conde Zurita.

Hospital Universitario de Valme. Servicio de Anatomía Patológica. Sevilla, España. 

IV-CVHAP 2001 PÓSTER-E - 119

Fecha recepción: 15/02/2001
Fecha publicación: 02/05/2001
 Evaluación: Ver "Taller de Hematopatología"
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RESUMEN
 
   Introducción: La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto (linfadenitis histiocítica necrotizante) fue descrita en 1972 como un proceso autolimitado caracterizado por adenopatía cervical, fiebre y leucopenia en paciente joven. Posteriormente se han descrito algunos casos con afectación multicéntrica, a veces de evolución fatal. 

   Descripción del caso: Mujer de 15 años que ingresa por fiebre de 40ºC, síndrome constitucional, hepatoesplenomegalia, poliadenopatías generalizadas y exantema cutáneo maculoso en tórax y abdomen. El día 2 de su ingreso desarrolla anemia, plaquetopenia, infiltrados pulmonares intersticiales panlobulares e insuficiencia respiratoria grave que requiere traslado a UCI. Se realiza biopsia de ganglio linfático submaxilar. Responde a tratamiento empírico con corticoides a dosis altas y antibioterapia. Los días 21 y 36 desarrolla dos nuevos episodios similares pero de menor gravedad que responden al incremento de la dosis de corticoides. Se realiza biopsia cutánea. Es dada de alta asintomática el día 61. Principales estudios negativos: hemocultivos, serología y carga viral a VIH, serologías a EBV, CMV, Adenovirus, Herpes simple, Varicela-Zoster, Rickettsias conorii y typhi, Coxiella, R. Henselae, Mycoplasma, Legionella, Yersinia, Toxoplasma y Criptococo y determinaciones de ANA y ANCA. El ganglio linfático, de 2,2 cm, mostró extensas áreas borradas por una población polimorfa de histiocitos (CD68+) y linfocitos, estos últimos mayoritariamente inmunoblásticos. Se identificaron algunos monocitos plasmocitoides. Los linfocitos fueron predominantemente T (CD3+ y CD45RO+) frente a los B (CD20+ y CD79a+). Las mitosis y la cariorrexis eran abundantes, con frecuente fagocitosis de restos celulares, pero no se observaron focos de necrosis coagulativa, ni componente polimorfonuclear relevante. La biopsia cutánea mostró una epidermis con queratinocitos necróticos dispersos, focos de espongiosis y exocitosis y moderada degeneración vacuolar de la capa basal. La dermis mostraba leve edema papilar y discretos infiltrados linfohistiocitarios perivasculares superficiales y profundos. Se identificaron fragmentos nucleares en epidermis y dermis. La mayoría de las células de los infiltrados eran positivas para CD68 (KP1). Los diagnósticos emitidos fueron Linfadenitis histiocítica necrotizante (Enfermedad de Kikuchi) en fase proliferativa y piel con dermatitis atribuible a Enfermedad de Kikuchi. 

    Comentarios: El diagnóstico de la Enfermedad de Kikuchi es histológico y su diagnóstico diferencial principal es con los procesos linfoproliferativos y la linfadenitis del Lupus Eritematoso Sistémico. El cuadro histológico ganglionar ha sido dividido en tres fases evolutivas (proliferativa, necrotizante y de restitución o xantomatosa). La necrosis coagulativa no suele estar presente en la fase proliferativa, dificultando el diagnóstico diferencial con los procesos linfoproliferativos (especialmente linfomas T), aún más cuando existe afectación multisistémica y el cuadro clínico grave sugiere un linfoma y exige un diagnóstico histológico apremiante.

Palabras clave: linfadenitis necrotizante | Kikuchi | enfermedad multisistémica
   

IMÁGENES
 

 

Figura 1: ganglio con cápsula intacta y extensas áreas paracorticales, corticales y medulares aparentemente borradas, mostrando un patrón difuso con unas áreas ganglionares más pálidas que otras
Fig. 1.  
Figura 2: zona ganglionar a bajo aumento mostrando borramiento difuso con unas áreas ganglionares más pálidas que otras, sin focos de necrosis coagulativa.
Fig. 2.  
Figura 3: La población celular es polimorfa, estando constituida preferentemente por linfocitos inmunoblásticos e histiocitos, y se acompaña de abundante cariorexis.
Fig. 3.  
Figura 12: tinción IHQ para CD68, a gran aumento, positivo en los distintos tipos de histiocitos, incluidos los monocitos plasmocitoides.
Fig. 12.  
Figura 13: biopsia cutánea a bajo aumento mostrando discretos infiltrados inflamatorios dérmicos perivasculares superficiales y profundos con exocitosis en la epidermis.
Fig. 13.  
Figura 14: biopsia cutánea mostrando discretos infiltrados mononucleares perivasculares superficiales y profundos que se extienden al intersticio y se asocian a leve exocitosis con discreta degeneración vacuolar de la capa basal y espongiosis focal.
Fig. 14.  
Figura 15: biopsia cutánea mostrando el infiltrado linfohistiocitario dérmico asociado a exocitosis con discreta degeneración vacuolar de la capa basal. En la epidermis se observa además un queratinocito necrótico aislado y en la dermis algunos restos nucleares fragmenados. N la tinción IHQ de la izquierda para CD68 se observa que la mayoría de las células del infiltrado son positivas.
Fig. 15.  


Figura 4: Abundantes inmunoblastos y diversos tipos de histiocitos junto a extensa cariorrexis frecuentemente fagocitada por estos últimos. Obsérvense las mitosis. No existe componente polimorfonuclear de ningún tipo ni presencia relevante de células plasmáticas.

Figura 4

 Figura 5: Abundantes inmunoblastos y diversos tipos de histiocitos, algunos con cuerpos tingibles, junto a extensa cariorrexis.

Figura 5
Figura 6: Abundantes inmunoblastos y diversos tipos de histiocitos. Obsérvense los histiocitos con núcleo en semiluna, algunos de ellos con restos celulares en su citoplasma, y algunos monocitos plasmocitoides, junto a extensa cariorrexis.

Figura 6

 Figura 7: tinción IHQ para CD3, a bajo aumento, revelando la abundante presencia de linfocitos T por todo el ganglio.

Figura 7
Figura 8: tinción IHQ para CD3, a gran aumento. La mayoría de los linfocitos grandes son linfocitos T.

Figura 8

 Figura 9: tinción IHQ para CD20, a bajo aumento, revelando que los linfocitos B son escasos y se concentra sobre todo en los restos corticales conservados.

Figura 9
Figura 10: tinción IHQ para CD20, a gran aumento, mostrando un grupo de linfocitos B. La mayoría de los inmunoblastos son negativos.

Figura 10

 Figura 11: tinción IHQ para CD68, a bajo aumento, señalando la abundancia de histiocitos en el ganglio.

Figura 11


   

INTRODUCCIÓN
 
   La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, linfadenitis histiocítica necrotizante (LHN) o linfadenitis histiocítica necrotizante sin infiltración granulocítica fue descrita en 1972 de forma independiente por Kikuchi (1) y por Fujimoto y colaboradores (2) en pacientes japoneses. Posteriormente se publicaron casos en otras partes del mundo, incluido algunas series largas de casos (3-9). Es un proceso anatomoclínico que afecta sobre todo a mujeres, habitualmente en la tercera década aunque se ha descrito también en otras edades. Se caracteriza por una o varias adenopatías cervicales frecuentemente dolorosas y que suelen asociarse a fiebre (en el 30 a 50% de los casos) y leucopenia (en el 25 a 58%). Su curso es autolimitado, desapareciendo habitualmente en 2 a 3 meses y siendo raro que recidive (se describe recidiva en aproximadamente el 3% de los casos, alguna vez hasta 12 años después). Los ganglios afectos presentan una morfología peculiar que es diagnóstica pero cuya diferenciación con los procesos linfoproliferativos o el lupus eritematoso sistémico (LES) puede resultar extremadamente difícil en algunos casos (3-9).

   La etiología de la LHN es desconocida. Se le ha atribuido un origen autoinmune relacionándolo con el LES (6, 10-14). También se le ha atribuido un origen infeccioso, asociándolo con diversos microorganismos (Yersinia enterocolítica, Brucella, Toxoplasma), sobre todo con virus (virus de Epstein-Barr, Herpes Virus 6, Herpes Virus 8, HTLV1 y Parvovirus B-19) (3, 5, 15-23). Por tanto, no parece existir un único microorganismo con el que se le relacione específicamente.

   Menos frecuentemente puede haber afectación de ganglios no cervicales o poliadenopatías múltiples (se describen poliadenopatías en un 1,3 a 22,2% de los casos (3, 6, 9, 24). En raras ocasiones los pacientes pueden presentar pérdida de peso, vómitos, hepatoesplenomegalia, rash cutáneo, sudoración nocturna, dolores músculo esqueléticos, dolor torácico o abdominal o síntomas neurológicos (4, 6, 24, 25). La rara afectación extranodal está documentada en la piel, miocardio y médula ósea (4, 22, 24-29). Las manifestaciones cutáneas se ha descrito en un 2 a 40% de los pacientes pero son pocos los casos publicados con documentación histológica (22, 25). Se describen como máculas, pápulas o placas, únicas o múltiples, en la cara, cuero cabelludo, tronco o extremidades superiores, que se resuelven paralelamente a las adenopatías (25). Solo en muy raras ocasiones la LHN tiene un curso fatal (29-31).
   

MATERIAL Y MÉTODOS
 
   Mujer de 15 años que ingresa por cuadro de fiebre de hasta 40ºC de 11 días de evolución, síndrome constitucional, tos no productiva y exantema maculoso en tórax y abdomen. En ecografía de urgencia se observó hepatoesplenomegalia y adenopatías (subesplénicas, hiliares hepáticas y en tronco celiaco). La paciente no presenta hábitos tóxicos, alergias conocidas ni otros antecedentes personales de interés. Al ingreso se objetiva hepatomegalia palpable (a 3 cm) y poliadenopatías dolorosas a la palpación (de hasta 3 cm) en regiones laterocervical, preauricular, axilar e inguinal. El hemograma, la bioquímica general, la radiografía de tórax y los hemocultivos no muestran alteraciones relevantes. El día 2 de su ingreso la paciente desarrolla disnea e insuficiencia respiratoria gasométrica grave en relación con la aparición en la radiografía de tórax de unos infiltrados pulmonares intersticiales que llegan a ser panlobulares en 24 horas, siendo necesario el traslado a UCI e instaurándose ventilación mecánica. En su estancia en UCI desarrolla anemia (normocítica-normocroma) y plaquetopenia importantes, elevación de enzimas hepáticas, alteración de la coagulación y compromiso hemodinámico grave. En un TAC se observan adenopatías mediastínicas y retroperitonerales (de hasta 2 cm) además del infiltrado intersticio-alveolar pulmonar bilateral. Se realiza biopsia de ganglio linfático submaxilar y se instaura tratamiento empírico con corticoides a dosis altas y antibioterapia, mejorando la paciente clínica y analíticamente de forma rápida. Tras 9 días de ventilación mecánica ésta se retira y el día 17 de su ingreso hospitalario regresa a planta. El día 21 desarrolla un nuevo episodio febril con adenopatías, exantema cutáneo torácico y abdominal y malestar general, que desaparece a las 48 horas tras incrementar la dosis de corticoides. Se realiza biopsia cutánea. El día 34 es dada de alta asintomática pero regresa el día 36 por nuevo episodio febril con adenopatías y malestar general que desaparece de nuevo a las 48 horas tras incrementar la dosis de corticoides. Es dada de alta asintomática el día 61 tras su primer ingreso. A lo largo de su estancia hospitalaria los siguientes estudios fueron negativos: hemocultivos, serología y carga viral a VIH, serologías a virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, Adenovirus, Herpes simple, Varicela-Zoster, Rickettsias conorii y typhi, Coxiella, R. Henselae, Mycoplasma, Legionella, Yersinia, Toxoplasma y Criptococo, determinaciones de ANA y ANCA, punción lumbar (bioquímica, citología y microbiología), estudio de sangre periférica para parásitos, ecocardiografía y fibrobroncoscopia.

   El ganglio linfático medía 2,2 cm. Presentaba una cápsula ganglionar intacta y extensas áreas sobre todo paracorticales pero también corticales y medulares difusamente borradas, de forma que a bajo aumento se observaban unas áreas ganglionares más pálidas que otras (Figura 1 y Figura 2). A mayor aumento se observó que la población celular era polimorfa y estaba constituida por abundantes linfocitos e histiocitos, en asociación a extensa cariorrexis (Figura 3). No se observaron focos de necrosis coagulativa pese a estudiar numerosos cortes seriados del ganglio Tampoco existía un componente polimorfonuclear relevante de ningún tipo, ni presencia relevante de células plasmáticas. Los linfocitos eran muy abundantes y mayoritariamente grandes y de aspecto inmunoblástico (con escaso citoplasma y con núcleo grande con membrana nuclear irregular y uno o varios nucleolos grandes). Los histiocitos mostraban frecuentemente núcleo en forma de semiluna y tenían abundante citoplasma que comúnmente contenía restos celulares por la fagocitosis de gran parte de la cariorrexis. También se observaban otros macrófagos con cuerpos tingibles y algunos monocitos plasmocitoides (estos últimos eran células de tamaño mediano a grande, con núcleo redondeado vesicular con cromatina fina y nucleolo pequeño o ausente y con un pequeño ribete excéntrico de citoplasma sin zona de Golgi pálida). Las mitosis eran abundantes (Figura 4, Figura 5 y Figura 6). El estudio inmunohistoquímico contribuyó de forma esencial a la correcta identificación de las distintas poblaciones celulares. Reveló que la mayoría de los linfocitos eran T (positivos para CD3 y CD45RO) y señaló su enorme abundancia por todo el ganglio (Figura 7 y Figura 8), mientras que los linfocitos B (positivos para CD20 y CD79a) eran bastante más escasos y se disponían sobre todo en los restos corticales (Figura 9 y Figura 10). Los histiocitos - incluyendo a los monocitos plasmocitoides - expresaban CD68 (KP1) (Figura 11 y Figura 12).

   La biopsia cutánea mostró en la dermis leve edema papilar y discretos infiltrados linfohistiocitarios perivasculares superficiales y profundos, y en la epidermis escasos queratinocitos necróticos aislados, focos de espongiosis y exocitosis y moderada degeneración vacuolar de la capa basal. Se identificaron algunos fragmentos nucleares en epidermis y dermis superficial. La mayoría de las células de los infiltrados fueron positivas para CD68 (KP1) (Figura 13, Figura 14 y Figura 15).
   

DISCUSIÓN
 
   La LHN presenta un amplio espectro morfológico que todavía en la actualidad es confundido frecuentemente con otros procesos (32). Las poblaciones celulares que lo componen se dividen en tres grupos: 

1) Un variable numero de immunoblastos, que con su membrana nuclear irregular, cromatina gruesa y nucleolos prominentes pueden resultar alarmantemente atípicos. Estos son mayoritariamente linfocitos T y como tales expresan en el estudio IHQ los marcadores CD3, UCHL1 (CD45RO) y CD43; 

2) Abundantes histiocitos, muchos de ellos con núcleo peculiar excéntrico y en forma de semiluna ("crescentic histiocytes") y con citoplasma amplio conteniendo frecuentemente restos citoplásmicos apoptóticos y restos nucleares cariorréxicos, mezclados con otros histiocitos no fagocitos con núcleo reniforme generalmente central, con macrófagos con cuerpos tingibles y a veces con histiocitos espumosos. Expresan marcadores histiocitarios como KP1 (CD68), KiM1P y Mac387; y 

3) Variable número de monocitos plasmocitoides, que son células de mediano tamaño con núcleo excéntrico redondeado y citoplasma excéntrico. A diferencia de la mayoría de los restantes histiocitos, expresan LN2 (CD74) además de los otros marcadores histiocitarios citados. Además, comparten con algunos linfocitos la expresión de CD4 y MT1 (CD43), por lo que previamente, bajo el nombre de células T plasmocitoides, se llegó a creer que eran linfocitos. Ninguna de estas poblaciones celulares es exclusiva de la LHN. Las poblaciones celulares se entremezclan y suelen distribuirse distribuyen preferentemente en la áreas paracorticales. A ellas se añade un alto índice de mitosis, abundante cariorrexis y, frecuentemente, focos confluentes de necrosis coagulativa (3-9). Referente al mecanismo de la muerte celular, diversos estudios asignan a la apoptosis un papel preponderante (llegándose a proponer el término de linfadenitis apoptótica para esta entidad) (33-36).


   El cuadro histológico ganglionar ha sido dividido en tres subtipos (proliferativo, necrotizante y de restitución o xantomatoso) especulándose que podrían ser tres fases evolutivas o que podrían corresponderse con diferencias etiológicas o etiopatogénicas para distintos casos. En la fase proliferativa (algo menos de un tercio de los casos) existe cariorrexis pero no debe existir necrosis coagulativa. En la fase necrotizante (algo más de la mitad de los casos) la cariorrexis suele ser más intensa y además existe necrosis coagulativa. En la fase xantomatosa (algo menos de un quinto de los casos) predominan los histiocitos espumosos con independencia de que exista o no necrosis (9). En el subtipo proliferativo el diagnóstico diferencial con los procesos linfoproliferativos se hace más difícil, aún más en los casos - como el que presentamos- en donde el componente de linfocitos T inmunoblásticos es tan abundante y existe un cuadro clínico multisistémico que sugiere un proceso linfoproliferativo y que por su gravedad reclama un diagnóstico urgente en la biopsia ganglionar. En nuestro caso, el diagnóstico de LHN se hizo atendiendo especialmente a la coexistencia con los inmunoblastos T de las restantes poblaciones celulares histiocitarias que caracterizan a esta entidad, la abundante cariorrexis y la distribución de estas poblaciones celulares en el ganglio, resultando esencial para ello el estudio inmunohistoquímico.

   La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto ha sido denominada también LHN sin infiltración granulocítica, señalando con ello su diferencia con las linfadenitis necrotizantes con infiltración granulocítica que pueden observarse en el LES y en algunas linfadenitis bacterianas (3). La presencia de cuerpos hematoxilínicos, aumento de células plasmáticas o verdadera vasculitis fuera de las áreas de necrosis favorece el diagnóstico de linfadenitis lúpica frente a LHN. Sin embargo, todos ellos pueden estar ausentes en la linfadenitis lúpica, existiendo casos en los que es prácticamente imposible establecer este diagnóstico diferencial solo con criterios histológicos (6, 25, 37). El estudio serológico para excluir LES pueden ser esencial para este diagnóstico diferencial (25). En nuestro caso, la ausencia de necrosis coagulativa, polimorfonucleares, células plasmáticas y cuerpos hematoxilínicos, junto con la inexistencia de serología de LES parece excluir este diagnóstico, recordando no obstante que existe controversia sobre la posible relación entre ambos procesos.

   Aunque la biopsia cutánea en nuestro caso es poco florida, sus alteraciones pueden atribuirse a la enfermedad de Kikuchi, previamente confirmada en el ganglio linfático. La piel afectada por la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto suele presentar moderados infiltrados linfohistiocitarios superficiales y profundos con variación entre ambos componentes y en asociación con restos cariorréxicos procedentes de necrosis de células mononucleares. Característicamente se observa que gran parte de las células inflamatorias son positivas para marcadores histiocitarios (CD68) aunque puedan parecer células linfoides, ya que se trata de monocitos plasmocitoides como los observados en los ganglios afectos. Se asocia a degeneración vacuolar de la capa basal que puede ser desde leve hasta severa, queratinocitos necróticos desde escasos hasta muy abundantes y edema en la dermis papilar igualmente muy variable en intensidad, pudiendo existir en algunos casos vesículas subepidérmicas o intraepidérmicas. También se ha descrito paniculitis. Al igual que en el ganglio, los diagnósticos diferenciales principales son con los procesos linfoproliferativos y con el lupus eritematoso (22, 25, 27, 28).
   

 

 NOTAS AL PIE DE PÁGINA:
 
   Correspondencia: Víctor M. Castellano Megías. Hospital Universitario de Valme. Servicio de Anatomía Patológica. Sevilla, España. mailto:apavcm@valme.sas.junta-andalucia.es
   

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