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Introducción
Las células NK constituyen del 10-20 % de los linfocitos en sangre periférica, donde aparecen como linfocitos grandes granulares. Su función es la de células con actividad citotóxica no restringida por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

Caso Clínico
Varón de 76 años, sin antecedentes patológico relevantes, que refiere aparición brusca de múltiples placas y nódulos violáceos dispersos por todo el cuerpo, no dolorosos ni pruriginosos, sin que se acompañe de mal estado general ni fiebre. Se realiza biopsia cutánea.
Histológicamente se observa una proliferación difusa de células de hábito linfoide que infiltran la totalidad de la dermis, así como el tejido celular subcutáneo. Dichas células tienen un tamaño intermedio, con escaso citoplasma sin gránulos en su interior y un núcleo redondeado, ligeramente irregular, con cromatina fina y uno o varios nucleolos prominentes. Las figuras mitóticas son numerosas. No se observa epidermotropismo, ni angioinvasión ni focos de necrosis.
Las células neoplásicas son CD56+, TdT+, CD3-, CD20-, CD4+, CD43+, ALK-, CD30-, CD7-, CD8-, EMA-, CD68-, y mieloperoxidasa-.
La hibridación in situ para virus de Epstein-Barr (EBV) fue negativa y la PCR para TCR gamma e IgH demostraron policlonalidad, siendo el diagnóstico de linfoma/leucemia NK blástico.
La evolución del paciente fue mala, con aplasias medulares severas secundarias al tratamiento, por lo que éste se suspendió, falleciendo el enfermo a los 10 meses del diagnóstico.

Discusión
Se trata de una neoplasia muy poco frecuente, con un inmunofenotipo bastante característico (CD56+, CD4+, CD3-, CD20-, con variable expresión de TdT, CD16, CD57 y TIA 1) que parece indicar un estadio inmaduro de célula NK, con negatividad para EBV y genes TCR en línea germinal. Aparece generalmente en personas mayores, presentándose en la mayoría de casos como lesiones cutáneas en forma de placas y nódulos eritematosos o pigmentados. Aunque se pueden obtener respuestas iniciales al tratamiento, el curso clínico es muy agresivo, con muy mal pronóstico a corto plazo.

Las células “natural killer” (NK) parecen originarse en la médula ósea, timo e hígado fetal a partir de una célula stem pluripotencial. Algunos trabajos sugieren que células precursoras CD34+CD38dim van a desarrollar células NK y B en el hígado fetal, mientras que células con el mismo fenotipo van a dar lugar a células NK y T en el timo fetal. En adultos las células NK parecen originarse en la médula ósea y posiblemente en el timo.

Las células NK constituyen del 10-20 % de los linfocitos en sangre periférica, donde aparecen como linfocitos grandes granulares. Su función es la de células con actividad citotóxica no restringida por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

Varón de 76 años, sin antecedentes patológico relevantes, que refiere aparición brusca de múltiples placas y nódulos violáceos (fig. 1) dispersos por todo el cuerpo, no dolorosos ni pruriginosos, sin que se acompañe de mal estado general ni fiebre. Se realiza biopsia cutánea.

Histológicamente se observa una proliferación difusa de células de hábito linfoide que infiltran la totalidad de la dermis (fig. 3), así como el tejido celular subcutáneo (fig. 4). Dichas células tienen un tamaño intermedio, con escaso citoplasma sin gránulos en su interior y un núcleo redondeado, ligeramente irregular, con cromatina fina y uno o varios nucleolos prominentes (fig. 5). Las figuras mitóticas son numerosas (fig. 6). No se observa epidermotropismo, ni angioinvasión ni focos de necrosis.

Las células neoplásicas son CD56+ (fig. 7), TdT+ (fig. 8), CD3-, CD20-, CD4+ (fig. 9), CD43+ (fig. 10), ALK-, CD30-, CD7-, CD8-, EMA-, CD68-, mieloperoxidasa-, p53 débil con índice proliferativo elevado, HIS para EBER-y PCR para TCR gamma e IgH policlonales, siendo el diagnóstico de linfoma/leucemia NK blástico.

El estudio de extensión fue totalmente negativo. El paciente inició QTP con CHOP y a pesar de que inicialmente desaparecieron las lesiones, a los 3 meses reaparecieron. Una nueva biopsia fue similar a la primera tanto morfológica como inmunofenotípica como molecularmente. La evolución del paciente fue mala, con aplasias medulares severas secundarias al tratamiento, por lo que éste se suspendió, falleciendo el enfermo a los 10 meses del diagnóstico inicial.

La expresión de CD56 es un marcador sensible de células NK que aparece de forma temprana en las células precursoras NK y lo poseen más del 95% de las células NK maduras. Otros marcadores de células NK maduras son CD16, CD57, granzima, perforina y TIA-1. CD7 también se expresa pronto en el desarrollo de las células NK. Otros marcadores que se pueden encontrar en ese desarrollo, algunos compartidos con linfocitos T son CD2, CD8, CD11b y CD25. Raramente se observa CD4.La diferenciación entre auténticas células NK y linfocitos T citotóxicos CD56+ tipo NK puede ser muy difícil, ya que expresan antígenos de superficie similares. La mejor forma de diferenciarlos es por la ausencia de reordenamiento TCR t de expresión de CD3 en las células NK, aunque éstas sí pueden expresar CD3 epsilon en su citoplasma.

Las neoplasias de células NK pueden dividirse en dos grupos:
1) Células NK maduras:
- Linfoma NK nasal y tipo nasal
- Leucemia agresiva NK
2) Células NK inmaduras:
- Leucemia mieloide aguda/precursor NK
- Linfoma NK blástico

Nuestro caso, tanto por las características clínicas, como morfológicas, inmunofenotípicas y moleculares se sitúa dentro de los linfomas NK blásticos.
Es una neoplasia que aparece generalmente en personas mayores, presentándose en la mayoría de casos como lesiones cutáneas en forma de placas y nódulos eritematosos o pigmentados. Con frecuencia se observa afectación de médula ósea (50-75 %), progresando algunos casos a leucemia franca. Los ganglios linfáticos se afectan con poca frecuencia.

Las células neoplásicas tienen una apariencia blástica, sin gránulos citoplasmáticos azurófilos. Suelen infiltrar dermis y tejido celular subcutáneo de forma difusa, sin epidermotropismo, angioinvasión ni necrosis. El inmunofenotipo es CD2 +/-, CD3 -, CD4 +, CD5 -/+, CD7 -/+, CD33 -/+, CD34 -/+, CD56 +, CD57 -/+, TdT +/-, TIA 1 -/+. Las técnicas para determinar EBV son negativas y los genes para TCR se encuentran en línea germinal.

La expresión de CD4 en este tipo de linfomas es un hecho frecuente recogido en todas las series, observándose en esos casos una tendencia a la afectación cutánea. Este fenómeno CD4+ CD56+ con tropismo cutáneo se ha observado también en algunos linfomas T periféricos y algunas leucemias mieloides agudas. El mecanismo de este tropismo es desconocido y tampoco está claro por qué las células NK blásticas expresan CD4.

En algunos casos se ha observado expresión de CD33, lo que generalmente se asocia con diferenciación mieloide, aunque también se ve en estadios muy tempranos de precursores hematopoyéticos. No obstante, estos casos fueron negativos para marcadores mieloides o monocíticos como CD13, CD14, CD8 o lisozima. También fueron negativos para mieloperoxidasa y esterasa específica, por lo que se descartaba un origen mieloide, de forma que dicha expresión de CD33 sería indicativa de arresto de las células en un estadio inmaduro de desarrollo.

En cuanto a la expresión de TdT, tiene un papel conocido en el reordenamiento de los genes de Ig y TCR, y se ha visto en linfomas/leucemias linfoblásticas B y T. En cambio no se conoce si se expresa en el desarrollo fisiológico de las células NK. Lo que sí se ha comprobado es que aunque la mayoría de casos no la expresan, algunos otros sí lo hacen, como el presente caso.
A diferencia de los linfomas NK nasal y tipo nasal y de la leucemia agresiva NK, la mayoría de los casos publicados de linfoma NK blástico no tienen ningún tipo de relación con el EBV.

En resumen, se trata de una neoplasia muy poco frecuente, con un inmunofenotipo bastante característico (CD56+, CD4+, CD3-, CD20-, con variable expresión de TdT, CD16, CD57 y TIA 1) que parece indicar un estadio inmaduro de célula NK, con negatividad para EBV y genes TCR en línea germinal. Aunque se pueden obtener respuestas iniciales al tratamiento, el curso clínico es muy agresivo, con muy mal pronóstico a corto plazo.

1.-Bayerl MG, Rakozy CK, Mohamed AN, et al. Blastic natural killer lymphoma/leukemia. A report of seven cases. Am J Clin Pathol 2002; 117: 41-50.

2.-Greer JP, Kinney MC, Loughran TP. T cell and NK cell Lymphoproliferative disorders. Hematology 2001; 259-281. En CD-room de la American Society of Hematology.

3.-Kluin PM, Feller A, Gaulard P, et al. Peripheral T/NK-cell lymphoma: a report of the IX workshop of the European Association for Haematopathology. Histopathology 2001; 38: 250-270.

4.-Chang JKC, Sin VC, Wong KF, et al. Nonnasal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a clinicopathologic study of 49 cases of an uncommon aggressive neoplasm. Blood 1997; 89: 4501-4513.

5.-DiGiuseppe JA, Louie DC, Williams JE, et al. Blastic natural killer cell leukemia/lymphoma: a clinicopathologic study. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1223-1230.

El 5/3/2004 0:03, Isidro Machado dijo: