Comunidad Virtual de Anatomía Patológica (Conganat)

 

 

 

GRANULOMAS EN EL PULMON. ENFOQUE DIAGNOSTICO.

Dr.Jesús Allende, Sección de Neumología,

Dra. Inmaculada Herráez, Servicio de Radiodiagnóstico.

Dra. Nieves Alonso, Servicio de Anatomía Patológica.

Hospital de León, León

 


GRANULOMAS EN EL PULMON. ENFOQUE DIAGNOSTICO.-

 

Dr. Jesús Allende, Sección de Neumología

Hospital de León, León

 

            El hallazgo de granulomas en una biopsia procedente de aparato respiratorio constituye un problema que se da con cierta frecuencia en la práctica clínica. En ocasiones el diagnóstico resulta fácil, como cuando se obtienen granulomas en la biopsia transbronquial de un paciente joven con eritema nodoso y adenopatías hiliares bilaterales y paratraqueales derechas. Pero en otros casos el diagnóstico de certeza no es tan obvio. En cualquier situación resulta imprescindible que se produzca una estrecha colaboración entre el patólogo, el radiólogo y el clínico.

 

            El enfoque diagnóstico de una enfermedad granulomatosa pulmonar obliga a tomar en consideración los datos ofrecidos por la historia clínica, exploración física, métodos de diagnóstico por imagen (radiología, TAC y gammagrafía con galio), exploración funcional respiratoria y hallazgos de laboratorio. Un adecuado análisis de todos ellos nos permitirá determinar si es preciso o no tomar una biopsia para llegar a un diagnóstico de certeza y, en caso afirmativo, cuál es el lugar más adecuado para ello.

 

            Desde un punto de vista práctico, la mayor parte de las causas de granulomas en el pulmón se pueden determinar contestando sucesivamente a las siguientes preguntas:

 

1.      ¿ Son de causa infecciosa ?

2.      ¿ Existe algún agente externo causal ?

3.      ¿ Son granulomas de cuerpo extraño ?

4.      ¿ No existe causa externa aparente ?

 

Ciertas infecciones como la tuberculosis, enfermedades por micobacterias no tuberculosas, algunas micosis y la neumonía por P carinii pueden producir reacción granulomatosa pulmonar. El diagnóstico en este caso se realiza teniendo en cuenta el cuadro clínico-radiológico y los hallazgos microbiológicos. Es muy importante conocer si el paciente tiene algún factor que condicione inmunosupresión.

 

En otras ocasiones la historia clínica revela la presencia de algún agente externo capaz de producir granulomas. Así ocurre con:

 

+ Neumoconiosis

+ Alveolitis alérgicas extrínsecas

+ Fármacos:

                        Dilantina

                        Metotrexate

                        BCG

                        Sustancias lipídicas

                        Oxifenilbutazona

                        Cromoglicato disódico

                        Antiretrovirales

+ Sustancias diversas

                        Berilio

                        Metal duro

                        Nebulizadores de laca

 

Una situación especial la constituyen los llamados granulomas de cuerpo extraño, como ocurre en pacientes sometidos a diálisis (por celulosa), usuarios de drogas por vía parenteral (en relación con talco), aspiración de alimentos, inhalación de diversas sustancias, microlitiasis alveolar y amiloidosis nodular.

 

Cuando no se encuentra causa aparente de la presencia de granulomas en el pulmón hay que tener en cuenta los hallazgos de:

+ Laboratorio: la presencia de eosinofilia apunta a granulomatosis alérgica de Churg-Strauss o a granulomatosis broncocéntrica. Un factor reumatoideo positivo obliga a tomar en consideración la existencia de artritis reumatoidea, así como la positividad de cANCA apunta a granulomatosis de Wegener.

+ Lavado alveolar: puede resultar diagnóstico en enfermedades como la granulomatosis de Langerhans.

 

Sólo cuando no hay ninguna otra evidencia, consideraremos enfemedades como la sarcoidosis, granulomatosis necrotizante sarcoidea o la granulomatosis linfomatoide. Se ha descrito también la presencia de granulomas en asociación con ciertas neoplasias.

 

En un 20% de los casos no se consigue establecer la causa de una enfermedad granulomatosa, si bien esto es más frecuente cuando se encuentran granulomas en biopsias procedentes de hígado o de ganglios linfáticos. En este caso resulta muy importante el curso clínico de la enfermedad y también pueden resultar útiles ciertos estudios de inmunohistoquímica.


 

 

APORTACIÓN DEL RADIÓLOGO EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS PULMONARES

Dra. Inmaculada Herráez, Servicio de Radiodiagnóstico

 

¿Cuales son los hallazgos radiológicos en las granulomatosis pulmonares? ¿Existen  patrones radiológicos comunes en estas enfermedades?

Para responder a las dos cuestiones vamos a considerar dos grandes grupos de enfermedades granulomatosas: infecciosas y no infecciosas.

GRANULOMATOSIS INFECCIOSAS

 

Tuberculosis

 

En la mayoría de los casos en los que se sospecha la presencia de tuberculosis, la RX de tórax es suficiente para valorar la afectación pulmonar y la evolución tras el tratamiento (Fig. 1) (1). Los hallazgos radiológicos más frecuentes en la tuberculosis primaria son las adenopatías y las condensaciones y en la postprimaria las consolidaciones, los nódulos y las cavidades, predominantes en los segmentos apicales y posteriores de los lóbulos superiores (LLSS) (2).

 

 
 

Fig. 1a. Tuberculosis activa. a) RX de tórax: consolidaciones irregulares en los LLSS (flecha verde) y adenopatías en el hilio izquierdo (flecha blanca) en un caso de tuberculosis postprimaria. b) RX tórax: patrón nodulillar bilateral en tuberculosis miliar.

En algunos casos, sin embargo, es muy difícil valorar si las lesiones radiológicas son activas o no, especialmente si no se dispone de estudios previos para comparar evolución (Fig. 2). En estos casos la TC y la TC de alta resolución de tórax (TCAR) pueden ser muy útiles para valorar la actividad y visualizar lesiones no visibles en la RX de tórax (Fig. 3) (3). Las lesiones que se encuentran con mayor frecuencia en TCAR en caso de tuberculosis activa (4) son las que indican diseminación broncógena: nódulos acinares, lesiones ramificadas y nódulos centrilobulillares, con distribución típica alrededor y a distancia de cavidades y consolidaciones pulmonares (Fig. 4). En el caso de tuberculosis miliar se ven nodulillos pulmonares con distribución al azar (Fig. 5) (5).

 

Fig. 2. RX de tórax: imágenes lineales

irregulares y nodulares en LSD, no siendo

posible determinar si se trata de lesiones

activas o inactivas.

 

Fig. 3. TCAR del paciente de la Fig. 2. Lesión cavitada (flecha verde) con nódulos y lesiones ramificadas satélites (punta de flecha) en segmento posterior de LSD, nódulos acinares en segmento anterior de LSD (flecha blanca) y zonas parcheadas de opacidad en vidrio deslustrado en LSI (flecha negra), todo ello indicativo de actividad.

 

Fig. 4. Tuberculosis postprimaria. TCAR de otro paciente con lesiones características de diseminación broncógena: cavidades (flecha negra) y consolidaciones (flecha verde) en LSI; nódulos acinares y centrilobulillares (puntas de flecha) y lesiones ramificadas (flecha blanca) alrededor y a distancia de las cavidades y consolidaciones, con afectación  multilobar.

 

Fig. 5. Tuberculosis miliar.

TCAR: nodulillos (puntas de

flechas) con distribución al azar

y mayor afectación de LLSS.

Las lesiones no eran visibles

en RX de tórax.

Mycobacterias no tuberculosas

Los hallazgos radiológicos son similares a los de la tuberculosis, aunque son más frecuentes las bronquiectasias, afectando típicamente el LMD y la língula ( Fig. 6) (6).

 

Fig. 6. Infección por Mycobacterium

gordonae. TCAR: en LLSS se ven

nódulos, uno de ellos cavitado y otro

rodeado de opacidad en vidrio

deslustrado (signo del halo) (flecha

negra). Se ven también zonas

parcheadas de vidrio deslustrado

(punta de flecha) y bronquiectasias

(flecha blanca).


Neumonía por Pneumocystis carinii

 

La afectación radiológica típica en esta infección oportunista de pacientes inmunodeprimidos es la consolidación perihiliar, bilateral y simétrica, que posteriormente se extiende al resto del parénquima (Fig. 7) (7).

 

Fig. 7. Neumonía por P. Carinii

en paciente VIH +. RX de tórax:

tenues condensaciones perihiliares

y patrón reticular en la periferia.

 


Habitualmente la RX de tórax es suficiente para sugerir el diagnóstico. No obstante, si hay sospecha clínica de la enfermedad y la RX de tórax es normal o indeterminada, la TCAR es muy útil, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89%. Las lesiones encontradas con mayor frecuencia son áreas bilaterales de opacidad en vidrio deslustrado, difusas o en mosaico (8). Se pueden ver también consolidaciones, quistes, nódulos y septos interlobulillares engrosados (Fig. 8).

 

Fig. 8. Neumonía por P. Carinii

en paciente VIH +. TCAR:

afectación bilateral con zonas

parcheadas y nodulares de

opacidad en vidrio deslustrado

(puntas de flecha) y pequeños

quistes (flecha).

 

GRANULOMATOSIS NO INFECCIOSAS

S. de Churg-Strauss

Es una rara enfermedad multisistémica que ocurre casi exclusivamente en asmáticos. La RX de tórax está alterada en el 70% de los pacientes. Sin embargo, los hallazgos radiológicos no son específicos, ni en RX de tórax ni en TCAR, siendo necesario interpretarlos en el contexto clínico adecuado (asma, eosinofilia, rinosinusitis alérgica, neuropatía). Los hallazgos más frecuentes son las consolidaciones y las opacidades en vidrio deslustrado parcheadas, periféricas, no segmentarias, transitorias (9). Con menor frecuencia se pueden ver nódulos centrilobulillares, que no suelen cavitar (Fig. 9).

 

 

 

Fig. 9. S. de Churg-Strauss. TCAR: nódulos centrilobulillares y peribronquiales (flechas) y pequeñas zonas de opacidad en vidrio deslustrado en pulmón derecho .

Enfermedad de Wegener

Es otra rara enfermedad multisistémica en la que existe afectación granulomatosa de los tractos respiratorios superior e inferior, glomerulonefritis y vasculitis necrotizante de múltiples órganos y tejidos. Hay una forma limitada al tracto respiratorio. Se detectan anticuerpos C-ANCA en el 90% de los casos.

En este contexto clínico, la RX de tórax inicial muestra alteraciones en el 45% de los casos y los hallazgos más frecuentes son los nódulos bilaterales que, al contrario que en el síndrome de Churg-Strauss, cavitan en el 50% de los casos (Fig. 10) (9).

 

Fig. 10. Enfermedad de Wegener.

RX de tórax: nódulos en ambos

campos pulmonares.


La TCAR es útil para demostrar lesiones no visibles en RX de tórax y para sugerir la existencia de actividad de la enfermedad; en el 60% de los pacientes con enfermedad activa se ven nódulos, masas o condensaciones, mientras que estas alteraciones sólo se ven en el 20% de los casos inactivos (Fig. 11) (10).

 

 

Fig. 11.  Enfermedad de Wegener. a) TC: masa cavitada  en segmento apical de LII. b) TCAR: nódulos y condensaciones lobulillares con broncograma aéreo (flecha blanca), bilaterales.

Artritis reumatoide

 

La afectación granulomatosa pulmonar en la artritis reumatoide ocurre en forma de nódulos necrobióticos o reumatoides, similares a los subcutáneos (11). En RX de tórax se ven en el 0,2% de los pacientes y además del pulmón pueden afectar la pleura y el pericardio (Fig. 12).

Fig. 12. Artritis reumatoide. RX de tórax:

nódulos y masas lobuladas periféricas,

con predominio en hemitórax derecho.

En TCAR  los nódulos reumatoides tienen localización periférica, a veces subpleural, miden 0,5 a 7 cm. y cavitan en el 50% de los casos (Fig. 13). Las imágenes son similares a las de las metástasis, por lo que el diagnóstico requiere confirmación histológica, a no ser que disminuyan de tamaño en estudios sucesivos (12).

 

 
 

Fig. 13. Nódulos necrobióticos en artritis reumatoide. TCAR: nódulos periféricos y subpleurales bilaterales (flecha negra), algunos cavitados (flecha verde).

Sarcoidosis

La mayoría de la  morbi-mortalidad de la enfermedad se debe a la afectación pulmonar.

Radiológicamente se distinguen cinco estadios, con importancia pronóstica y terapéutica: 0) sin afectación; 1) con afectación ganglionar; 2) con afectación ganglionar y parenquimatosa pulmonar; 3) con afectación parenquimatosa pulmonar y 4) fibrosis pulmonar.

Los granulomas sarcoideos se distribuyen a lo largo de los linfáticos en los haces broncovasculares y, en menor medida, en los septos interlobulillares y regiones subpleurales, siendo ésta la causa del alto rendimiento diagnóstico de la biopsia transbronquial. La distribución de las lesiones parenquimatosas es más difícil de apreciar en RX de tórax, pero es clara en TCAR (Fig. 14 y 15), donde se observa engrosamiento intersticial peribroncovascular de contorno liso o nodular, de predominio en las zonas perihiliares, como hallazgo más frecuente. Se pueden ver también nódulos subpleurales, centrilobulillares y en septos interlobulillares (13).

 


Fig. 14. Sarcoidosis. Las radiografías de tórax PA y L muestran un patrón reticulonodular perihiliar bilateral.

 


Fig. 15. Sarcoidosis. TCAR del mismo paciente de la Fig. 14. Engrosamiento del intersticio peribroncovascular central, bilateral, con contorno nodular (flecha verde). Se ven también nódulos centrilobulillares (flecha negra), subpleurales y en septos interlobulillares (flecha blanca).

 

En cortes de TCAR realizados en espiración es frecuente la aparición de zonas parcheadas de atrapamiento aéreo, que reflejan la afectación de la pequeña vía aérea (Fig. 16).

 

 

 

Fig. 16. Sarcoidosis. a) TCAR en inspiración: nodulillos centrilobulillares (flecha blanca) y subpleurales (flechas verdes) con distribución parcheada; en algunos grupos se asocia opacidad en vidrio deslustrado. b) TCAR en espiración: en un corte al mismo nivel que en inspiración se ven zonas parcheadas de menor atenuación por atrapamiento aéreo (flecha negra).

El patrón y la extensión de las lesiones vistas en TCAR se correlacionan de forma imprecisa con las pruebas de función respiratoria (PFR), por lo que en el seguimiento de los pacientes con sarcoidosis la TCAR estaría indicada solamente en los casos con RX de tórax normal y PFR alteradas, pacientes con hemoptisis, con sospecha de una segunda enfermedad y en los candidatos a transplante.

 

La sarcoidosis puede evolucionar hacia la fibrosis (estadio 4) (Fig. 17).

 

 

Fig. 17. Fibrosis pulmonar en un caso

de sarcoidosis. La TCAR muestra

patrón reticular y pequeños quistes

de panal subpleurales (flecha negra),

distorsión del parénquima pulmonar

y bronquiectasias de tracción

(flecha blanca).

 

Alveolitis alérgica extrínseca

 

Los hallazgos radiológicos son distintos en los diferentes estadios de la enfermedad e independientes del tipo de alérgeno inhalado (14).

En la fase aguda predomina la consolidación.

En la fase subaguda, la RX de tórax puede mostrar un patrón nodular predominante en campos medios e inferiores o puede ser normal. En TCAR se ven áreas bilaterales de opacidad en vidrio deslustrado y nódulos centrilobulillares mal definidos, con predominio en las mismas zonas; en los cortes realizados en espiración se pueden ver áreas de atrapamiento aéreo (Fig. 18 y 19). En estas fases los hallazgos son reversibles y, en el contexto clínico adecuado, muy sugestivos de la enfermedad.

En la fase crónica se observan signos de fibrosis, tanto en RX de tórax como en TCAR.

 

 

Fig. 18. Alveolitis alérgica extrínseca en fase subaguda. a) La TCAR en inspiración muestra zonas parcheadas de opacidad en vidrio deslustrado con el signo del “bronquio negro”. b) En espiración se observan zonas también parcheadas de atrapamiento aéreo. La RX de tórax era normal.

 

 

 


Fig. 19. Alveolitis alérgica extrínseca subaguda. Presentación inusual en RX de tórax y TCAR, con nódulos con signo del halo debidos a extensa reacción tipo bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. La afectación es mayor en campos medios e inferiores.

 

CONCLUSIONES

 Las granulomatosis pulmonares no presentan un patrón característico en  RX de tórax ni en TCAR, aunque son hallazgos frecuentes los nódulos centrilobulillares y peribronquiales, las consolidaciones, las cavidades y las opacidades en vidrio deslustrado.

En la sarcoidosis los hallazgos principales son los nódulos con distribución perilinfática, con mayor frecuencia peribroncovasculares centrales.

Los hallazgos de TCAR pueden sugerir el diagnóstico en el contexto clínico adecuado.

BIBLIOGRAFÍA

 

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PATOGÉNESIS Y PARAMETROS HISTOLÓGICOS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

 

Dra. Nieves Alonso, Servicio de Anatomía Patológica

 

PATOGÉNESIS DE LA INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA

 

Organismos vivos, partículas orgánicas o inorgánicas, insolubles o lentamente eliminables, inducen la formación de granulomas. En el pulmón, dichos agentes llegan por vía inhalatoria o circulatoria.

La respuesta inflamatoria granulomatosa, es regulada por mecanismos inmunológicos o por mecanismos filogenéticos primarios de fagocitosis y degradación lisosomal.

La formación de granulomas por mecanismos inmunes puede progresar por un perfil de linfocitos T-helper-1, linfocitos T-helper-2 y linfocitos T citotóxicos.

Las células TH1 producen factor de necrosis( TNFa) Interleuquina (IL3), (IL12) e interferón g (IFNg) activador de macrófagos,promoviendo la inmunidad celular.

Las células TH2 expresan interleuquinas (IL4), (IL5), e (IL10), que son importantes en la respuesta mediada por anticuerpos y procesos alérgicos.

Las células TH1 y TH2, muestran una regulación cruzada. El IFNg, disminuye la producción de citoquinas y la proliferación de TH2, y la IL4 IL10, induce descenso en la producción de IFNg por las células TH1.

 

CLASIFICACION DE LA INFLAMACION GRANULOMATOSA

Intentos de clasificación aúnan aspectos morfológicos y funcionales para el mejor entendimiento del proceso.

  • Según patrón morfológico se distinguen granulomas epiteliodes y de cuerpo extraño.
  • Según cinética celular:

Granulomas con bajo recambio celular producidos por agentes inertes pobremente degradables y no tóxicos para la célula. Los macrófagos acumulan gran cantidad del agente irritante y en ocasiones se constituyen granuloma de cuerpo extraño.

Granulomas con alto índice de recambio celular, son producidos por agentes tóxicos para la célula, tales como las micobacterias. Se caracterizan por un alto índice de división local para compensar la muerte celular  y el agente causal sólo se encuentra en una pequeña proporción de células. En la practica clínica la mayoría pertenecen a este grupo y los macrófagos muestran una evidente heterogeneidad funcional.

  • Según participación de respuesta inmunológica influyendo el estado inmunológico del huésped en determinar la morfología del granuloma.

 

HISTOLOGIA DE LA INFLAMACION GRANULOMATOSA

El granuloma está definido como una lesión inflamatoria nodular bien circunscrita, compuesta por diferentes células, que según el tipo predominante se pueden sistematizar en:

1.- Histiocitos –Granulomatosis histiocítica.

2.- Células epiteliodes y células gigantes – Granuloma epiteliode o sarcoideo.

3.- Células de Langerhans – Granulomatosis de células de Langerhans.

4.- Células gigantes de cuerpo extraño – Granuloma de cuerpo extraño.

5.- Fibroblastos con hialinización – Granuloma hialinizante.

            A su vez puede asociar una mezcla de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y plasmáticas.(Fig1 y 2 )

 

Los granulomas pueden presentar necrosis central por diferentes mecanismos:

1.- Trombosis o vasculitis seguido de necrosis isquémica.

2.- Mediadores químicos que inducen a agregación plaquetaria y necrosis coagulativa.

3.- Mecanismos de apoptosis o por perforinas liberadas por células natural killer.

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

 

            Sistematizamos el diagnóstico diferencial confrontando las diferentes etiologías con el patrón morfológico del granuloma.( Fig. 3 )

 

. 1.- GRANULOMAS  EPITELIODES O SARCOIDEOS

La imagen más específica de este tipo de granuloma, lo constituye la interacción entre linfocitos y célula epiteliode.( Fig.4 )

Tres tipos de agentes conocidos causan granuloma  epitelioides:

  • Organismos infecciosos:
    • Hongo:

Pneumocistis carinii

Aspergilosis, blastomicosis.coccidiomicosis, criptococosis,histoplasmosis

    • Bacterias:

 mycoplasma

Bacilos ácido-alcohol resistentes (micobacterium tuberculosis, m. atípicas)

  • Productos de plantas y animales: (polen, proteinas, esporangios)
  • Compuestos metálicos: ( aluminio, berilio, bario,cobalto, cobre, oro,lantánidos, titanio y zirconio)

 

:           a). GRANULOMAS INFECCIOSOS:

Los organismos infecciosos, producen más de la mitad de granulomas vistos en la práctica de la patología quirúrgica.

En el protocolo de estudio deben incluirse técnicas especiales y/o de cultivo para definir el agente causal.

·        Tinciones ácido-alcohol resistentes y estudios de PCR ( reacción en cadena de polimerasa ), para detectar micobacterias en granulomas no necrotizantes o hialinizados.

·        Tinción de plata e inmunohistoquímica para el estudio de hongos.

·        Técnicas específicas para infecciones parasitarias.

Los granulomas infecciosos  pueden ser solitarios o múltiples, broncocéntricos, alveolares o linfangíticos en su distribución, y necrotizantes o no necrotizantes, o incluso mixtos.

La estrategia diagnóstica persigue demostrar el microorganismo en el tejido.

Los hongos son más fácilmente vistos en cortes histológicos que los bacilos ácido alcohol resistentes. Algunas infecciones tales como Coccidiomicosis y  Blastomicosis, producen granulomas necrotizantes más supurativos en los cuales el infiltrado neutrofílico acompaña a los elementos necróticos. En ocasiones H. Capsulatum a diferencia de muchos otros hongos, pueden no ser visibles dentro de los granulomas con las técnicas convencionales de hematoxilina-eosina , y requieren prolongadas tinciones con plata-metenamina.

Raramente infecciones con pneumocystis carinii, puede producir una respuesta inflamatoria granulomatosa necrotizante. Esta manifestación ha sido vista preferentemente en pacientes inmunosuprimidos. Microscópicamente la mayoría de los granulomas muestran necrosis irregular  con un material eosinofílico reminiscente del exudado intraalveolar visto en la típica neumonía por P. Carinii, y en estos casos una cuidadosa búsqueda de microorganismos, usando técnicas de plata o técnicas inmunohistoquímicas, pueden ser necesarias para el diagnóstico.

Infecciones por micobacterias tienen  una especial relevancia epidemiológica, dado que estudios recientes de la OMS consideran que un tercio de la población mundial, está infectada, si bien solo un 10 % desarrollan enfermedad clínica según susceptibilidades genéticas.

Inmunopatogénesis de la tuberculosis pulmonar

            Las micobacterias patógenas sintetizan una molécula C4 like que lleva al depósito de C3B sobre la membrana celular de la micobacteria, e incrementa el paso de las mismas dentro del macrófago.Una vez dentro del macrófago su resistencia frente a las defensas del organismo es debido a su capacidad para inhibir la fusión de fagolisosomas y sobrevivir en los fagocitos del huésped, inhibiendo a su vez su apoptosis.(Fig.5 )

La virulencia de la micobacteria se correlaciona con su capacidad de crecimiento intracelular e inducción de TNFa. Si dicha respuesta es sostenida puede ser perjudicial y llevar a la consolidación y daño tisular.

Una respuesta inmunológica útil frente a la micobacteria requiere un balance entre : respuesta potente antimicrobiana, desarrollo de la memoria inmunológica y control de respuesta inflamatoria.(Fig.6 y 7 )

En pacientes inmunocompetentes, infecciones por micobacteria no tuberculosa (m. avium) puede causar una neumonitis granulomatosa no necrotizante sarcoidea. Son especialmente susceptibles pacientes con enfermedad crónica de vía aérea; las bronquiectasias son colonizadas por micobacterium avium desarrollándose una infección de bajo grado que se manifiesta como enfermedad pulmonar difusa con granulomas sarcoideos que pueden mostrar bronquiolocentricidad o estar distribuidos al azar, sin seguir un patrón linfangítico.Los granulomas típicamente tienen una corona de linfocitos y el parénquima pulmonar intercalado es relativamente normal.( Fig. 8 )

b). GRANULOMATOSIS INDUCIDAS POR METALES

Diferentes metales poseen propiedades antigénicas o físico-químicas que promueven el desarrollo de granulomas sarcoideos en el pulmón.

Fisiopatología:

  • Inmunidad mediada por células antígeno-específico
    • Demostrada: *berilio,titanio,zirconio.
    • Posible: aluminio,cobalto y oro.
  • Reacción de tipo cuerpo extraño: aspiración de bario
  • Desconocido: lantánidos.

*La respuesta inmunológica al berilio es considerada como modelo de enfermedad granulomatosa mediada inmunológicamente.Clones de células T específicas aparecen precozmente en el curso de la enfermedad, produciendo un patrón de citoquinas tipo TH-1 Varios estudios, sugieren que (HLA)-DP (human lymphocyte antigen), está implicado en la aparición de clones de células T reactivas al berilio . Una sustitución alélica del ácido glutámico en posición 69 del gen HLA-DP, se asocia a un riesgo mayor para desarrollar sensibilización al berilio.

Metodología de estudio:

La mayoría de las partículas de metal pueden ser identificadas en el tejido,  utilizando técnicas de difracción para microanálisis de rayos  X y microscopia electrónica de barrido .

Se complementa con test inmunológicos  de sensibilización.

En general las lesiones están constituidas por agregados de células inmunoefectoras con un anillo periférico en el granuloma maduro que contiene gran número de mastocitos, implicados en la  proliferación fibroblástica. Se observan patrones histológicos análogos a los de la sarcoidosis. (Fig. 9  )

C).-ALVEOLITIS ALERGICA EXTRINSECA

Resulta de la inhalación de una amplia variedad de sustancias orgánicas y químicas que son capaces de actuar como antígenos extraños e inducir una reacción de hipersensibilidad.

Dependiendo de la cantidad de antigeno inhalado, frecuencia de exposición y factores del huesped, varía la forma de presentación clínica. Pacientes con una exposición baja pero permanente desarrollan un cuadro insidioso de insuficiencia respiratoria y son los candidatos a una posible biopsia pulmonar. Test cutaneos y serológicos ayudan a confirmar el diagnóstico, pero dado que hay más antígenos en la naturaleza que pruebas inmunológicas, este puede no ser identificado.

Patogénesis:

Se ha  considerado que están implicados dos mecanismos patológicos:

a.- Respuesta mediada por inmunocomplejos que inducen un daño pulmonar agudo via complemento, dependiente de neutrófilos.

b.- Respuesta mediada por células T que inducen inflamación granulomatosa.(Fig.10 )

Se establece una neumonitis intersticial granulomatosa con un grado variable de bronquiolitis obliterante y expansión en el pulmón de células T CD8 citotóxicas.

Alteraciones específicas en el receptor antigénico de células T (TCR) y defectos en la capacidad de los macrófagos para modificar la actividad linfoproliferativas se consideran responsables de la alveolitis linfocitaria observada en la neumonitis de hipersensibilidad.

El proceso inflamatorio tiende a mostrar una distribución peribronquiolar diferenciandolo de la neumonía intersticial linfoide que muestra una infiltración linfocitaria más intensa y más difusa con granulomas pobremente formados.

Los granulomas son más pequeños y menos frecuentes que en la sarcoidosis. Las adenopatías hiliares no están afectadas y las células gigantes poseen hendiduras aciculares que sugieren el diagnóstico sin total especificidad.

La organización de exudados luminares dentro de alveolos y bronquiolos son los responsables de la acumulación de lípidos en los macrófagos produciendo un patrón de neumonía lipoidea endógena.(Fig. 11 y 12  )

D).-SARCOIDOSIS

Enfermedad multisistémica granulomatosa, constituye una entidad de diagnóstico clínico patológico

Después de la exclusión de otras etiologías a través de la historia clínica (ambiental, ocupacional, médica), estudios microbiológicos, radiografía y estudios serológicos se establece el diagnóstico.

Patogénesis:

Técnicas de biología molecular y estudios inmunológicos, han despertado una antigua controversia que asocia sarcoidosis con agentes infecciosos tipo micobacterias y organismos propionibacterias. Dada la similitud observada en el perfil de citoquinas inducida por dichos agentes y el observado en la sarcoidosis.

Aspectos epidemiológicos han establecido una relación positiva con la exposición a insecticidas ,pesticidas, tierra vegetal y moho, los cuales son también marcadores de ambientes ricos en agentes microbianos.

El hallazgo más relevante en la etiopatogénesis, lo constituye la asociación con una respuesta inmunológica TH1 intensificada, ligada a un número limitado de patógenos y asociado a una predisposición genética.Concordante con esta respuesta TH1 dominante, se ha observado una elevación en IFNg (factor activador de macrófagos).

La formación del granuloma sarcoideo es el resultado final de la interrelación compleja de muchos factores, incluyendo :antígeno invasor, antigenémia persistente, presentación macrofágica, reconocimiento de células TH1, hiperactividad de célula B, aparición de inmunocomplejos circulantes y citoquinas específicas.

De esta forma se llega al estado de aberración inmunológica que subyace en la sarcoidosis:

  • Inmunidad celular periférica deprimida.
  • Respuesta granulomatosa TH1 hiperactiva.
  • Respuesta humoral intensificada.

En general esta enfermedad afecta a individuos con sistemas inmunológicos competentes que son capaces de protegerse del agente patógeno, pero son incapaces de regular una respuesta inmunológica exuberante debido al fallo de mecanismos inhibidores como la apoptosis.

En el campo de las enfermedades intersticiales pulmonares, la sarcoidosis es considerada como paradigma de enfermedad inmunomediada y parámetros inmunológicos son claves en la evolución y en la extensión de la enfermedad. En el análisis de citometría de flujo de lavado broncoalveolar, el perfil fenotípico de células T, sin llegar a tener especificidad diagnóstica, si ha mostrado significado pronóstico; hay estudios que indican como parámetro favorable un incremento en el BAL del indice CD4/CD8 en particular si está asociado con fenotipo HLA DR 17.

El patrón histológico muestra granulomas sarcoideos multifocales de apariencia uniforme en distribución linfangítico en relación con estructuras bronquiolo arteriales, septos interlobulares y en la periferia del pulmón subpleurales.(Fig.13 )

Es frecuente la afectación de vía aérea con un patrón de bronquiolitis granulomatosa, y aunque la inflamación pueda afectar a pequeña vía aérea, imágenes de bronquiolitis obliterante son infrecuentes, siendo más típicas de neumonitis de hipersensibilidad , reacción a drogas o infecciones .

Los granulomas sarcoideos tienen una pronunciada distribución vasculocéntrica, siendo las venas las más frecuentemente afectadas, dañando preferentemente la adventicia y parte externa de la media, lo cual plantea diagnóstico diferencial con otras vasculitis granulomatosas.

Otro aspecto diagnóstico lo constituyen estructuras citoplasmáticas inespecíficas(Fig.14) identificadas dentro del granuloma. Cuerpos de Shaumann, cuerpos asteroides de estructura espiculada o cristales de oxalato cálcico birrefringente, que pueden inducir a un error de interpretación como granulomas de cuerpo extraño.

Variantes histológicas:

            Sarcoidosis nodular: los granulomas pueden ser tan numerosos que se hacen confluyentes y se constituyen grandes masas de tejido sarcoideo que sugieren enfermedad metastásica en la radiología. En general son pacientes jóvenes con adenopatía hiliares bilaterales y un pronóstico favorable hacia la resolución espontánea.

            Granulomatosis sarcoidea necrotizante: asocia neumonitis granulomatosa con patrón linfangítico, necrosis variable y vasculitis en arterias pulmonares y venas, con un patrón de granuloma necrotizante, arteritis de células gigantes o infiltrados inespecíficos de linfocítos y macrófagos.

Esta variante puede mostrar bronquiolitis obliterante granulomatosa y en algunos casos está asociada a otros trastornos inmunológicos como enfermedad inflamatoria intestinal o síndrome de Sjögren.

Patrón de reacción  inespecífica en:

            Asociación con procesos malignos: los granulomas sarcoideos pueden ser vistos adyacentes a un carcinoma primario de pulmón y enmascarar el diagnóstico del tumor.Forma parte de reacciones sarcoideas relacionadas con procesos tumorales, bien por carcinomas, seminoma,disgerminoma o procesos linfoproliferativos.

Asociación con procesos linfoproliferativos pulmonares, preferentemente linfomas B de bajo grado.Linfocitos pequeños y maduros proliferan alrededor de haces broncovasculares, engruesan septos interlobulares y finalmente invaden pared alveolar llegando a obliterar el espacio aéreo; presentando imágenes de esclerosis hialina, folículos linfoides prominentes, lesiones linfoepiteliales y ocasionales granulomas de células epiteliodes.

Asociación a enfermedades del colágeno, más frecuentemente en el Síndrome de Sjögren, en el contexto habitual de una neumonía intersticial linfoide.

Finalmente en lesiones granulomatosas de significado desconocido.(Sindrome GLUS) Inmunohistoquímicamente, los granulomas están constituidos por células B positivas como en las reacciones sarcoideas a tumores, sin embargo en la sarcoidosis son células T.

VASCULITIS  NO INFECCIOSAS Y GRANULOMATOSAS

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

            Vasculitis sistémica primaria pauci-inmune de pequeño vaso asociada a anticuerpos anticitoplasma neutrofílico.

La presentación clínica incluye formas clásicas, limitadas y atípicas. En la forma clásica hay una fase inicial de inflamación granulomatosa del tracto respiratorio, seguida de una generalización sistémica de curso fulminante, en un tiempo variable, de semanas a años. En su forma más típica constituye un síndrome pulmonar renal que va de una microhematuria asintomática hacia una glomerulonefritis rápidamente progresiva con fallo renal e infiltrados pulmonares asintomáticos o nódulos que tienden a cavitarse y a convertirse en focos de infeccion secundaria con neumonías bacterianas. También puede comenzar como una forma pura de vasculitis de pequeño vaso en ausencia de lesión granulomatosa, constituyendo un síndrome  hemorrágico alveolar.

Formas limitadas con afectación del tracto respiratorio sin afectación renal

Variantes de la enfermedad:

Formas limitadas con predominante inflamación granulomatosa del tracto respiratorio superior en ausencia de enfermedad renal. También hay formas limitadas de inflamación granulomatosa y/o vasculitis afectando a órganos aislados, tales como órbita o tracto gastrointestinal. Representan formas frustradas de  WG.

WG-ANCA positivo: menos del 5% de los pacientes son MPO-ANCA positivos (antimieloperoxidasa), mientras que la gran mayoría es PR3-ANCA positivo.El primer grupo tiene una afectación más leve y en el  segundo grupo las manifestaciones renales y de órganos extrarenales son observadas más frecuentemente . Ambas positividades juegan un papel en la fisiopatología del Wegener clásico y de la poliangitis microscópica.

WG-ANCA negativo: un pequeño grupo de pacientes con Wegener generalizado permanecen como ANCA negativo. Este grupo presentan prominentes manifestaciones del tracto respiratorio, parálisis de nervios craneales e inflamación granulomatosa de las meninges. Esta variante incorpora solo  ciertos mecanismos patogénicos que están actuando en el WG clásico.

Sindrome pseudo-Wegener: el síndrome incluye extensa destruccción de cartílago nasal y hueso, vasculitis de pequeño vaso y infecciones respiratorias recurrentes con desarrollo de bronquiectásias. El deterioro clínico aparece con la instauración de terapia inmunosupresora. Hay ausencia de PR3-ANCA y MPO-ANCA. Las lesiones granulomatosas muestran una pronunciada infiltración de células natural killer y la patogénesis de la enfermedad es claramente diferente de WG, pese a compartir aspectos clínicos. En esta enfermedad hay una baja expresión de moléculas HLA –I, que favorece la expansión de poblaciones de células T natural killer autoreactivas en sangre periférica y en las lesiones granulomatosas observadas.

Asociación de WG con enfermedad granulomatosa intestinal

PATOGENESIS:

Ademas del valor diagnóstico, los anticuerpos antineutrofílicos citoplasmáticos tienen un papel importante en la inmunopatogenesis de WG, induciendo una activación de citoquinas que determinan la degranulación de polimorfo nucleares neutrófilos y liberación de radicales de oxígeno y enzimas líticas así como mediadores inflamatorios tales como TNFa e interleuquinas 1 y 8, que inducen daño tisular, retención de neutrofilos dentro del espacio intravascular y daño endotelial.

En la fase inicial de la inflamación granulomatosa se produce un perfil de citoquinas, concordante con una respuesta TH-1 polarizado con liberación de IFNg  y TNFa, produciéndose granulomas compuestos por linfocitos asociados a células de línea mielomonocítica alrededor de pequeños focos de necrósis colágena. En la fase de generalización deWG se impone una respuesta TH-2, y los granulomas están compuestos por una población celular rica en linfocitos y eosinófilos.

Patología:

Las imágenes patológicas son variadas, pero entre los hallazgos característicos se incluyen:

Microabscesos neutrofílicos y necrósis geográfica alrededor de los cuales se disponen grupos de células gigantes multinucleadas hipercromáticas y granulomas en empalizada ,con o sin vasculitis granulomatosa .

 Estos hallazgos en presencia de test positivos para PR3-ANCA, deberían ser diagnósticos pero formas limitadas a pulmòn y tracto respiratorio superior, sólo muestran positividad en un 30 % de los casos y en estas circunstancias una etiología infecciosa debe ser cuidadosamente excluida.( Fig.15 )

Los granulomas infecciosos sueln presentar granulomas sarcoideos más allá  de la zona de inflamación , la zona de necrosis es redondeada y no muestra el aspecto irregular y geográfico del WG. Es infrecuente la presencia de grupos de células gigantes multinucleadas y hipercromáticas , así como la presencia de vascularitis segmentaria fuera de la zona denecrosis.

La granulomatosis de Wegener en el pulmón, evoluciona a traves de fases que corresponden a enfermedad aguda, subaguda y crónica, estas fases pueden ser subclasificadas como formas vasculares y extravasculares. Interpretando el proceso como una enfermedad colágeno vascular que es una vasculitis cuando hay necrosis e inflamación de los vasos sanguineos, bronquiolitis cuando hay necrosis e inflamación de los bronquiolos o neumonía cuando hay necrosis e inflamación histiocítica del parénquima.(Fig. 16 )

Diagnóstico diferencial:

  • Reacciones a drogas:retinoides a-metil dopa y propil tiouracilo pueden inducir cambios histológicos análogos a WG.
  • Vasculitis granulomatosas:

Síndrome de Churg-Strauss ( los pacientes tienen una historia de asma o enfermedad estacional mediada por IgE.)

Granulomatosis sarcoidea necrotizante ( hay grandes áreas de granulomas sarcoideos confluyentes)

·        Síndrome hemorrágico alveolar producido por enfermedad colágeno vascular o enfermedad de Goodpasture.

Nódulos reumatoideos necrobióticos (Fig.17 )

·        Granulomatosis linfomatoide:

Entidad histopatológica caracterizada por infiltrado linfoide polimorfo y atípico con prominente infiltración vascular ( angeitis ) y variable necrosis (granulomatosis).

Los análisis inmunohistoquímicos han demostrado que constituye la via común de un grupo heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos.

La mayoría de los casos corresponde a un linfoma de células B clonales, infectadas por EBV con una prominente respuesta de células T, al igual que en los linfomas B ricos en células T reactivas.

Un pequeño grupo contiene células T atipicas y carecen de células B atípicas, son negativos para EBV y su comportamiento clínico agresivo sugiere un linfoma T periférico.

Finalmente los desordenes linfoproliferativos postrasplante y linfomas de células T natural killer/extranodal tipo nasal son indistinguibles de la granulomatosis linfomatoide cuando afectan al pulmón.

SINDROME DE CHURG-STRAUSS

Vasculitis sistémica de muy baja incidencia, en la cual el diagnóstico se establece en biopsias extrapulmonares (preferentemente piel).

La historia clínica y el patrón radiológico tiene un perfil típico.

Criterios diágnosticos incluyen al menos cuatro de estos parámetros: a) asma, b)eosinofilia en sangre periférica de más del 10 %, c) mono o polineuropatía, d) infiltrados pulmonares transitorios, e) síntomas de senos paranasales, f) evidencia histológica de infiltrados perivasculares eosinofílicos.

En su fisiopatología se reconocen tres fases: pródromo asmático, eosinofilia en sangre y tejidos y finalmente fase vasculítica.

Los hallazgos histológicos en pulmón recuerdan una neumonía eosinofílica crónica, con infiltrados alveolares e intersticiales, a los que se suman una vasculitis eosinofílica de arterias capilares y venas. Las lesiones vasculiticas contienen células gigantes y granulomas. ( Fig.18 )

El diagnóstico diferencial histológico se plantea con otras vasculitis, preferentemente variante eosinofílica de granulomatosis de Wegener y con la neumonía eosinofílica crónica y las entidades asociadas.( Fig.19 y 20 )

GRANULOMATOSIS HISTIOCITARIA

La mayoría corresponden a neumoconiosis inducidas por polvo inorgánico. Las partículas minerales son de una alta toxicidad que producen la rotura de membranas lisosomales con una permanente activación y destrucción de macrófagos que inducen fenómenos de fibrosis.Tienen una disposición preferentemente peribronquiolar, constituyendo zonas hialinizadas rodeadas por macrófagos y linfocitos. ( Fig. 21 )

El paciente inmunosuprimido es incapaz  de mostrar una reacción  de hipersensibilidad que determina el granuloma sarcoideo, lo cual implica que en granulomatosis histiocitarias sin particulas visibles deben realizarse técnicas especiales para excluir una etiología infecciosa (Fig.22 )

Enfermedad granulomatosa difusa asociando una combinación de histiocitos y granulomas de células epiteliodes se ven en pulmones afectados por artritis reumatoide y granulomatosis broncocéntrica

GRANULOMAS DE CUERPO EXTRAÑO

 

El proceso de formación es por fusión y división nuclear y su patogénesis no está considerada necesariamente de tipo inmunológico aunque determinadas citoquinas y linfocitos son necesarias para su formación.

Se asocian a :

1.      Fases iniciales de algunas neumoconiosis ( silicosis, asbestosis).

2.      Diferentes formas de amiloidosis pulmonar.

3.      Microlitiasis alveolar.

4.      En relación con material que llega al pulmón por vía sanguinea (particulas de talco en drogadictos y restos de material de membrana en pacientes dializados).

5.      Material de broncoaspiración o inhalación.

HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE  LANGERHANS

Es un desorden clonal  de células del sistema dendrítico.

Proceso unifocal o multifocal caracterizado por la proliferación de células con un núcleo ovoide, reniforme y citoplasma eosinófilo, identificadas ultraestructuralmente por gránulos de Birbeck y por la glicoproteina CD1a a nivel inmunohistoquímico. Las lesiones asocian una proporción variable de macrófagos, eosinófilos,linfocitos y células gigantes y en menor grado células plasmáticas y neutrófilos.

La célula de Langerhans expresa moléculas MHC clase II, y representa una de las más potentes células presentadoras de antígenos, por ello algunos autores consideran que esta lesión es un trastorno inmunitario análogo a la sarcoidosis.

El hábito tabáquico es aceptado como la causa de la mayoría de los casos de afectación pulmonar en adultos. Habiéndose demostrado que glicoproteinas aisladas en el humo del tabaco causan una debilidad en la producción de interleuquina 2 por linfocitos. Dicho deficit se piensa que está relacionado con la supervivencia local y proliferación de células de Langerhans.

Histipatológicamente en la fase activa los eosinófilos son abundantes y las células de Langerhans proliferantes remedan los agregados de histiocitos epiteliodes que caracterizan al granuloma. (Fig. 23 )

En la evolución hacia fases crónicas el hallazgo predominante lo constituyen cicatrices estrelladas con fibrosis central y lesiones quisticas resultantes de la destrucción bronquiolar.

ESTRATEGIA DIAGNOSTICA FINAL:

La respuesta inflamatoria granulomatosa en pulmón es un problema frecuente en la patología quirúrgica; para su correcto diagnóstico:

1.      No se debe interpretar la biopsia pulmonar sin conocer la historia clínica .

2.      Un ejercicio de correlación entre la historia clínica, el patrón radiológico y la  imagen histológica establece el diagnóstico definitivo.

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Conganat-  2002

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