Conferencias al V Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica

Protocolos de diagnóstico en los bancos de cerebros (*)

T.Tuñón (1), F.Gª Bragado Acín (2), J.Casanova Aldave (3), JM. Manubens Bertrán (4)

Servicios de A. Patológica del Hospital de Navarra (1), y Hospital Virgen del Camino (2), Psiquiatría HN (3) y Neurología HVC (4)

(*) Presentado parcialmente en el Minisimposium de "Bancos de tejidos para investigación en neurociencias". Salamanca, 1 de Marzo de 2002.

Incidencia e impacto de las enfermedades neurodegenerativas

La reciente epidemia de encefalopatía espongiforme bovina en el Reino Unido y su relación con la variante de la enfermedad de Creutzfeld Jakob, que afecta de forma inusual a pacientes jóvenes, ha suscitado un renovado interés por las enfermedades neurológicas. El propio Prusiner, que recibió el premio Nobel por demostrar la capacidad infectiva de la proteína PrP, comunica la relación de gran número de enfermedades neurodegenerativas con trastornos de las proteínas, las cuales se acumulan en el SNC bien porque se sinteticen de forma anómala, en exceso, cambien su conformación o se dificulte su eliminación (Prusiner 2001).

En pocos años se han podido identificar mutaciones o polimorfismos de los genes que regulan la síntesis de la proteína b A4 (b -amiloide), causante de la enfermedad de Alzheimer, de la a -sinucleína, (enfermedad de Parkinson y otras a -sinucleinopatías), de la TAU (complejo Pick, demencia frontal o frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, etc.) SOD (esclerosis lateral amiotrófica), huntingtina (enfermedad de Huntington), ataxina 1,2 y 3 (ataxias espinocerebelosas) y proteína priónica. Uno de los principales campos de la investigación de los patólogos es el estudio de las proteínas, la proteómica. Algunas de las técnicas como la inmunohistoquímica están al alcance de la mayor parte de los patólogos; Otras, como la electroforesis o la cromatografía requieren manos expertas.

Aunque los mecanismos íntimos de muerte neuronal, desarrollo y progresión de algunas de estas enfermedades continúan siendo un enigma, se ha avanzado notablemente en los últimos años. Por lo tanto hemos de tomar conciencia de que la contribución de los patólogos al conocimiento de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso es, en el momento actual, imprescindible.

En España, a raíz de una iniciativa que surge de patólogos y neurólogos, y amparada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, se ha creado una red de Bancos de tejidos Neurológicos. Requiere donación expresa de las muestras y su finalidad principal es la investigación y el diagnóstico. Ello hace imprescindible que la obtención de las muestras sea homogénea y los criterios neuropatológicos, actualizados.

Criterios neuropatológicos

Para el diagnóstico de estas enfermedades es necesario la evaluación macroscópica del cerebro, el peso y describir la existencia y distribución de atrofia en diferentes áreas corticales y subcorticales. Se aconseja estudiar bloques de todos los lóbulos de la corteza, hipocampo, ganglios basales, sustancia negra, cerebelo, tronco y médula espinal. Las técnicas más frecuentemente utilizadas son H&E, PAS, Plata metenamina, Luxol-Fast-Blue, Gallyas y Bielchowsky. Mediante IHQ se usan anticuerpos contra la proteína TAU, b -A4, ubicuitina , neurofilamentos, a -sinucleína, y proteína acídica glial, etc.

a-SYNUCLEINOPATÍAS:

La familia de las sinucleínas está constituida por tres miembros de los cuales a -sinucleína y b -sinucleína son muy abundantes en el sistema nervioso central y la g -sinucleína en sistema nervioso periférico. Las funciones definidas de la a-sinucleína son poco conocidas pero tiene funciones de chaperonina y es un regulador de la actividad dopaminérgica dependiente de actividad. Esta proteína es detectable mediante inmunohistoquímica y está presente también en las placas seniles ya que el componente no amiloide de las placas contiene en su molécula fragmentos del péptido precursor de la a-sinucleína. Las a-synucleinopatías se caracterizan por la formación de precipitados fibrilares de esta proteína. Son a-synucleinopatías:

En todas ellas hay depósito de a-sinucleína intracelular.

Los cuerpos de Lewy, cuyo componente proteico principal es la a-sinucleína, se ven en la Enfermedad de Parkinson en neuronas de la sustancia negra y núcleos pigmentados y en la Demencia con cuerpos de Lewy DCL en neuronas corticales

Fig 1: Corte coronal de un cerebro con ECL que presenta dilatación ventricular.	Fig 2: Despigmentación del locus ceruleus y dilatación característica del IV ventrículo
Fig 3: Cuerpos de Lewy en neuronas de la sustancia negra y microglía fagocitando melanina. H&E	Fig 4: Cuerpos de Lewy en neuronas de la corteza. a-Sinucleína

Se debe hacer cuantificación.

Fig 5: La cuantificación de los cuerpos de Lewy se debe hacer de 0 a 5 por área en varios campos de la corteza cerebral.

Este tipo de demencia, más común de lo que se sabía hasta hace pocos años, tiene dos formas anatomoclínicas, la forma pura, DCL, que solamente presenta cuerpos de Lewy y la Variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, vCLEA, que asocia en la corteza placas y ovillos.

Se conoce como Atrofia multisistémica, AMS, una enfermedad neurogenerativa esporádica que presenta grados variables de parkinsonismo, ataxia cerebelosa y disfunción autonómica que no suele ir acompañada de deterioro cognitivo. En el cerebro hay atrofia variable que puede afectar a diferentes vías o sistemas. Será más intensa en la zona posterolateral del putamen y zona ventrolateral de la sustancia negra en la variedad AMS-p (antes degeneración estrío-nígrica) y de oliva bulbar, cerebelo, pedúnculos y protuberancia en la AMS-c (antes OPCA).

Fig 6: Forma parkinsoniana de la atrofia multisistémica. Se observa aumento de coloración del estriado debido a la presencia de pigmentos sobretodo hierro.

Fig 7: Forma cerebelosa de la atrofia multisistémica: adelgazamiento de la corteza cerebelosa, de los pedúnculos, coloración grisácea de la sustancia blanca del hilio del dentado, afectación pontina y dilatación del IV ventrículo.

Microscópicamente, hay pérdida neuronal es las zonas afectadas y depósito de hierro en el putamen. Pero la clave diagnóstica de es la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas en oligodendroglía, microglía, astrocitos y neuronas, que son inmunoreactivas con TAU, aB-cristalina y a-sinucleína. La oligodendroglía parece que juega un papel determinante en el desarrollo y progresión de la enfermedad.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

El diagnóstico clínico-patológico de la enfermedad de Alzheimer, EA, se lleva a cabo siguiendo los criterios CERAD que tiene en cuenta los factores de edad y densidad de placas, (b-A4 +), y ovillos neurofibrilares (TAU+).

(Fig 8-14).

Fig 8: Enfermedad de Alzheimer, EA, corte sagital medial: surcos profundos y circunvoluciones adelgazadas en todos los lóbulos.	Fig 9: Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína b-amiloide que se deposita en las placas seniles y en las paredes vasculares.	Fig 10 : Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína glial acídica que demuestra la gliosis por pérdida neuronal.
Fig 11 : Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína TAU, que se deposita en los ovillos neurofibrilares	Fig 12: Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína b-amiloide en una densidad de placas B.

Fig 13 y 14: Tablas de diagnóstico de EA. El diagnóstico clínico, será de probable o posible, y será seguro únicamente si se hace el estudio neuropatológico. La densidad de placas y ovillos se cuantifica de menos a más en A,B y C.

El estadiaje se realiza según las recomendaciones de Braak y Braak (Fig 15 y 16).

Fig 15 y 16: Estadios neuropatológicos según Braak y Braak. Cortes hemisféricos coronales de dos cerebros con EA que demuestran la densidad y distribución de los ovillos en estadios intermedios y avanzados respectivamente de la enfermedad.

En las formas familiares de EA los genes más habitualmente implicados son el gen de la proteína precursora del amiloide (bAPP), ApoE4, presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2). La influencia de los factores vasculares en la EA es admitida por todos. Los niveles elevados de homocisteína en plasma, parece ser que contribuyen al desarrollo de la enfermedad favoreciendo no solamente los factores de riesgo vascular sino también provocando la muerte neuronal.

DEMENCIA VASCULAR

La causa de la demencia vascular puede tener un substrato morfológico muy variable, lo cual permite clasificarla según la Fig 17. No obstante, no es inhabitual que se asocien en el mismo cerebro cambios vasculares con placas y ovillos (u otra patología degenerativa) denominándose demencia mixta. El protocolo CERAD, aunque diseñado en un principio para la EA es adecuado para describir las lesiones vasculares. En las Figs 18-21 podemos ver diferentes lesiones que son causa de demencia. La esclerosis isquémica del hipocampo, produce trastornos de memoria aunque no siempre son progresivos (Fig 22).

Fig 17: Clasificación de la demencia vascular

Fig 18: Demencia vascular debido a microinfartos corticales en una paciente hipertensa.
Fig 19 Demencia vascular: Leucoaraiosis e un caso de angiopatía cerebral amiloidea

Fig 20: Demencia vascular: Infarto en la proximidad del núcleo basal de Meynert.
Fig 21: Demencia vascular: Microinfartos en sustancia blanca en un caso de encefalopatía de Bienswanger. Tinción de Luxol-fast-blue.
Fig 22: Demencia vascular: esclerosis isquémica del hipocampo. Tinción inmunohistoquímica para la proteína glial que demuestra la pérdida neuronal en el sector de Sommers.

Hay un tipo de arteriopatía cerebral, CADASIL, con herencia autosómica dominante, caracterizada por migraña e infartos múltiples y demencia que comienza en la cuarta o quinta década. Más del 95% de los casos se asocian a mutaciones puntuales en el dominio extracelular del gen Notch3. Este gen forma parte de la familia Notch que tiene 4 miembros y mucha importancia durante el desarrollo. El Notch3 tiene que ver con la organogénesis, concretamente con la miogénesis, controlando las proteínas de las fibras musculares. Esto es importante porque en algunos casos permite el diagnóstico por biopsia de piel, músculo o nervio, en donde se identifican con ME inclusiones osmiófilas en las arteriolas dérmicas. En cerebros de autopsia, se observan también estas inclusiones y con histoquímica, depósitos Pas +, Rojo Congo - en la capa muscular de las arteriolas e infartos lacunares múltiples tanto en corteza como en sustancia blanca. (Fig 23).

Fig 23: Demencia vascular: Enfermedad de CADASIL.
Los vasos de la sustancia blanca cerebral presentan depósitos proteináceos que se tiñen con Pas.

DEMENCIA CON GRANOS ARGIRÓFILOS

Es una patología infrecuente y mal conocida por muchos neuropatólogos. Se define por la presencia de granos y bastones en el neuropilo de la corteza cerebral que se ponen de manifiesto con plata de Gallyas y expresan TAU y a -B cristalina. Pero estudios recientes de la clínica Mayo no demuestran una correlación con la presencia o no de trastorno cognitivo (Togo 2002). Es independiente del genotipo apoE.

ENFERMEDADES POR PRIONES

Prion es el término acuñado por el Premio Nobel de Medicina 1997 Prusiner, que significa "sólo proteína". Los priones son partículas protéicas infecciosas que se diferencian de virus y viroides por las siguientes características: carecen de ácidos nucleicos, no se destruyen por ebullición (lo hacen a 133°C a una presión de 3 atmósferas durante 20 minutos), no se destruyen con los desinfectantes habituales (sí con el ácido fórmico), son muy resistentes a la descomposición biológica, pueden sobrevivir en el suelo durante muchos años, son resistentes a las proteasas, no provocan respuesta inflamatoria ni inmune y su diana es el sistema nervioso central. Infectan por contacto y provocan un efecto destructivo de las neuronas que se acelera progresivamente conocido como "efecto dominó". En los diferentes tejidos del organismo, existe una proteína priónica normal también llamada proteína priónica celular (PrPc) cuya concentración es máxima en el SNC y linfocitos B y su función es desconocida.

La clasificación actual de las EETH. incluye: formas esporádicas (ECJ: clásica, variantes clínicas, etc.), adquiridas (Kuru, ECJ yatrogénica y la variante británica, vECJ) y familiares (ECJ familiar, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnio familiar letal y mutaciones atípicas).

El 85 % de los casos corresponden a la forma clásica y esporádica de la ECJ y en mayor o menor medida todas presentan espongiosis y expresan la proteína PrP. Hay distribución variable en el tejido de la proteína y algunas diferencias morfológicas que conviene reseñar.

a) Forma clásica o esporádica de CJ: Hay atrofia de localización variable según las formas clínicas y pigmentación ocre de la corteza cerebral y cerebelosa debido a la lipofuscina. El hipocampo, a diferencia de otras demencias está respetado. Excepto en la forma "panencefalopática" la sustancia blanca no está especialmente dañada. Hay espongiosis, gliosis, y pérdida neuronal. La espongiosis en la ECJ suele ser transcortical o bien de capas profundas (no laminar ni superficial). Las vacuolas están en el neuropilo y en los somas neuronales y el tamaño oscila entre 20 y 200 micras (Fig 24).

Fig 24: EETH, Espongiosis en el neuropilo e intraneuronal. H&E.

El depósito de PrPsc en el tejido es clave en el diagnóstico. Esto se puede hacer mediante inmunohistoquímica tras digestión con proteinasa K (la PrPc desaparecerá y la PrPsc persiste) o bien por Western-blot. Además hay depósitos de b-amiloide por reactividad cruzada lo cual exige rigor en la metodología pues puede plantear problemas diagnósticos con la enfermedad de Alzheimer. La distribución de la proteína priónica es en placas, en vacuolas y en sinapsis.

b) Variante británica (vCJ): En estas formas la neuropatología difiere bastante de las formas esporádias. Los cambios espongiformes son casi inapreciables en la corteza y muy claros en los ganglios de la base. En la corteza y de forma muy manifiesta en la corteza cerebelosa hay un tipo peculiar de placas llamadas placas floridas que recuerdan a estructuras florales, constituídas por un nucleo denso de proteína PrP resistente a la proteinasa K, rodeado de vacuolas. En núcleos talámicos posteriores y mesencéfalo (sustancia gris periacueductal), astrocitosis marcada y pérdida neuronal; acúmulo masivo de PrPsc en placas, perineuronal y perivascular. La despoblación neuronal de a corteza, como en las formas esporádicas tiende a respetar el hipocampo. EL depósito de la PrP en amígdala y otros tejidos linfoides ha quedado demostrado y tiene valor diagnóstico. Se ha demostrado en el estudio retrospectivo del apéndice de un paciente con una apendicitis operado seis meses antes de aparecer el cuadro neurológico.

c) Gerstmann-Straussler- Scheinker (GSS): Si el diagnóstico diferencial morfológico entre a y b es relativamente fácil, no ocurre así entre las formas familiares de ECJ y GSS. Ambas son tan similares que solamente recurriendo el estudio genético se pueden diferenciar. Morfológicamente hay numerosas espongiosis y placas de PrP proteinasa K resistente. Se han descrito además ovillos neurofibrilares y degeneración de la sustancia negra.

d) Insomnio familiar fatal: Esta enfermedad tan infrecuente, (de la cual hay un grupo de casos en España localizados en el País Vasco, Navarra y Cantabria) se caracteriza por presentar una clínica de demencia de corta evolución y trastornos graves del sueño, (somnolencia de día e insomnio de noche). Tiene carácter familiar y anticipación en el tiempo de una generación a otra. Se observan lesiones talámicas y en las olivas bulbares (gliosis y pérdida neuronal, sin espongiosis apenas).

La normativa legal y los cuidados que se han de tomar en la realización de las autopsias con esta patología han sido recogidos en un documento reciente. (http://www.eeb.es)

TAUPATÍAS

En los últimos años se discute quién define si las enfermedades deben definirse por los síntomas clínicos, por los cambios histológicos o por la genética. Uno de los exponentes más significativos ocurre en neurociencias desde el conocimiento de la patología tau.

Fig 25: Clasificación de las taupatías (Mckhan 2001)

La proteína TAU pertenece a la familia de las proteínas asociadas a los microtúbulos. Su función es el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos que son organelas vitales en la formación de las neuritas y en el transporte intraneuronal.

Está codificada por un único gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21); este gen tiene 14 exones y del se producen, mediante el mecanismo conocido como splicing alternativo, 6 mRNAs diferentes que dan lugar a 6 isoformas de la proteína. Las diferentes isoformas de TAU difieren entre sí en la presencia o ausencia de las secuencias peptídicas codificadas por los exones 2, 3 y 10. Tres isoformas de TAU contienen la secuencia polipeptídica correspondiente al exón 10 (10+) también denominada 4R porque contienen cuatro secuencias repetitivas insertadas y otras tres isoformas son 10- porque no han traducido el exón 10 y se denominan 3R porque solo tienen 3 secuencias repetitivas.

Estas variaciones son importantes desde el punto de vista funcional porque dependiendo de que sean isoformas 10+ ó 10-, tienen 4 ó 3 puntos de anclaje con los microtúbulos. En el cortex cerebral normal se expresan tanto las formas 3R como las 4R pero de una forma diferenciada en las distintas subpoblaciones neuronales lo que indica que, la distinta conformación proteica tiene una función fisiológica determinada.

Además del número de puntos de anclaje con los microtúbulos, en la funcionalidad de la proteína TAU, tiene gran importancia el estado de fosforilación de la misma: las proteínas hiperfosforiladas son menos eficientes que las no fosforiladas. El estado de hiperfosforilación las hace más largas y rígidas lo que facilita su agregación y depósito en forma de inclusiones filamentosas. De hecho, es una evidencia que en la enfermedad de Alzheimer (EA) la degeneración neurofibrilar está constituida mayoritariamente por proteína TAU hiperfosforilada.

Desde 1994, se conocen familias con clínica de demencia fronto-temporal (DFT) con rasgo de herencia autosómica dominante. En aproximadamente la mitad de estos casos estos casos se ha podido demostrar alguna mutación del gen TAU. Estos casos, bastante heterogéneos desde el punto de vista clínico, se han agrupado bajo el término de FTDP-17 (fronto temporal demencia y parkinsonismo asociado al Cr 17). Esta es la única entidad con mutaciones del gen TAU, de lo que se deduce que en el resto de DFT claramente familiares otros genes deben estar implicados.

Todas las taupatías tienen en común además de depósito en cerebro de formas anormales de la proteína tau, la atrofia lobar, un mayor o menor grado de vacuolización cortical superficial, gliosis subcortical y neuronas abalonadas. La demencia frontal o frontotemporal DF-DFT, (Fig 26-36), además de afectación lobar y pérdida neuronal, puede presentar dos formas anatomopatológicas: a) con neuronas argirófilas y abalonadas de Pick (Fig 29)y cuerpos de Pick de localización en la capa granular del hipocampo(Fig 30-32) y b) sin cuerpos de Pick; esta última forma, puede cursar con una clínica frontal muy manifiesta que contrasta con la escasa expresión morfológica que en ocasiones ha sido denominada Demencia frontal sin cambios y que muestra desmielinización subcortical espongiosis y gliosis de capas superficiales y a veces se asocia a pérdida de neuronas en el asta anterior de la médula espinal (Fig 33-36). La Parálisis supranuclear progresiva, PSP, microscópicamente presenta atrofia del tronco (Fig 37), y las neuronas que expresan tau están sobretodo en ganglios de la base, tronco del encéfalo y pars compacta de la sustancia negra (Fig 38 y 39); destaca también la presencia de astrocitos tau + en estas zonas sobretodo en el putamen. La Degeneración cortico-basal-gangliónica CBG, asocia la presencia de neuronas abalonadas, acromáticas, (se diferencian de los cuerpos de Pick por la ausencia de argirofilia) en corteza parietal y placas astrocitarias características que expresan proteína acídica glial PGAF y tau.

Fig 26-27: Imagen en RM y árbol genealógico en un caso de enfermedad de Pick con historia familiar.

Fig 28: Enfermedad de Pick: intensa atrofia frontal que respeta la corteza premotora.

Fig 29: Neuronas abalonadas de Pick en la corteza cerebral. H&E

Fig 30-31-32: Corte histológico de la capa granular del hipocampo: cuerpos de Pick que se tiñen con plata y expresan la proteína TAU.

Fig 33: Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona: Desmielinización de la sustancia blanca. Luxol-fast-blue.

Fig 34-35: Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona. Espongiosis y gliosis de capas superficiales. H&E y proteína glial.

Fig 36: Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona. Despoblación neuronal en asta anterior. H&E

Fig 37 Parálisis supranuclear progresiva PSP Cara basal del encéfalo que muestra atrofia del tronco contrastando con los surcos y circonvoluciones de la corteza normales.
Fig 38 Parálisis supranuclear progresiva PSP PSP Neuronas TAU + en el tronco del encéfalo
Fig 39 Parálisis supranuclear progresiva PSP Placas astrocitarias TAU y PGAF + en el estriado

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Esta forma de corea se expresa clínicamente con movimientos atetósicos, trastornos psiquiátricos y demencia; es debida a una secuencia repetida de tripletes de bases GAG en el gen IT15 que codifica una proteína denominada Huntingtina. Tiene una herencia autosómica dominante, comienza en la cuarta o quinta década y presenta el fenómeno de anticipación (en una misma familia la edad en la generación siguiente es menor). Existen varios modelos experimentales en los cuales la hipótesis excitotóxica es la más convincente. El estudio neuropatológico demuestra que la diana en esta enfermedad es las neuronas gabaérgicas del núcleo estriado con aumento del glutamato y disfunción el equilibrio entre el estriado y la corteza afectando a la vía directa D1 y a la vía indirecta D2. Microscópicamente destaca la atrofia del estriado sobretodo de la cabeza del núcleo caudado (Fig 40). Se demuestran inclusiones intranucleares y neuritas distróficas que expresan Huntingtina y ubicuitina.

Fig 40: Enfermedad de Huntington mostrando marcada atrofia del núcleo caudado y dilatación ventricular.

En la Figura 41 presentamos un algoritmo diagnóstico en las enfermedades neurodegenerativas.

Fig 41: Algoritmo diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas.

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