Conferencias al V Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica

El amplio espectro de las degeneraciones espinocerebelosas, constituye el correlato morfológico de lo que corresponde al término clínico ataxia. Lo anteriormente dicho equivale a asegurar que cuando la exploración neurológica revela una ataxia, el paciente tendrá muy probablemente como lesión neuropatológica una de las enfermedades o entidades nosológicas que están englobadas en el concepto de degeneración espinocerebelosa.(1, 2) Aunque se sobreentiende por el término que la afectación es de la médula espinal y/o del cerebelo, por lo general se trata de una afectación multisistémica..

El concepto, por tanto, de degeneración espinocerebelosa es pues un gran “cajón de sastre” en el que caben enfermedades clínicamente distintas y bien diferenciadas , que en los textos neuropatológicos de uso generalizado, están descritas en capítulos diferentes, por lo que sería más adecuado englobarlas en el término: “expresión morfológico-lesional de las ataxias”.

La intensidad de estas lesiones y las diversas estructuras diferenciadas afectadas varían naturalmente dependiendo de unas entidades u otras, como más adelante se especificará.

(Se subrayan en esta clasificación las enfermedades que posteriormente se describirán con detalle)

-Síndrome de Joubert (agenesia de vermis), Enfermedad de Norman (hipoplasia cerebelosa con atrofia de la capa de los granos y de la de células de Purkinje , con amiotrofia), Hipoplasia ponto-neocerebelosa.

3.- Ataxias progresivas de inicio precoz y herencia (usualmente) autosómico-recesiva distintas de la AF:

En este “lugar” dentro de la clasificación de las ataxias cerebelosas progresivas

autosómico-dominantes (ADCA), se encuadran los cuadros clínico-patológicos conocidos como atrofia olivo-ponto-cerebelosa (OPCA ó AOPC) en su forma familiar, la atrofia cerebelo-olivar de Holmes, y la degeneración nigro-espino-dentatal con oftalmoplejia (SCA III), que es el sustrato neuropatológico de la enfermedad de Machado-Joseph (atrofia multisistémica).

-Formas con OPCA esporádica que se solapan con la atrofia multisistémica (AMS)

6.-Paraplejia espástica hereditaria (formas puras y complicadas) (Según Harding).

7.- Ataxias periódicas con herencia autonómicas dominantes (cursan con atrofia del vermis superior)

De todo este gran y complejo listado de ataxias, en este capítulo se prestará especial atención a las “enfermedades-tipo” ó síndromes mayores, por ejemplo, la Ataxia de Friedreich, con sus principales diagnósticos diferenciales (el síndrome de Biemond, y la degeneración combinada subaguda por déficit de vitamina B₁₂), el Síndrome de Ramsay-Hunt, la Ataxia –Telangiectasia, la atrofia olivo-ponto-cerebelosa (OPCA) en sus formas familiar y esporádica (multisistémica), la Atrofia cerebelo-olivar de Holmes y la paraplejia espástica familiar. De todos ellos se apuntará una breve sintomatología clínica , la alteración genética si está ya determinada, y se pormenorizarán los hallazgos neuropatológicos fundamentales que hacen posible el diagnóstico y correlación anatomoclínica. Con cada enfermedad se especificarán las localizaciones del cerebro, médula espinal y tejidos extranerviosos a muestrear.

Antes de pasar a las descripciones de cada enfermedad es necesario saber qué tinciones nos serán útiles para su diagnóstico.

HE y Nissl (para morfología general): con ellas veremos la morfología alterada o la pérdida numérica de las neuronas, así como el incremento de núcleos de la glía.

Técnica de Luxol-Fast Blue para mielina (Klüver-Barrera): para ver el grado de desmielinización/ pérdida de fibras. Como esta técnica, por medio de la contratinción nuclear/citoplasmática con cresil-violeta, nos permite ver también neuronas, puede sustituir al Nissl .

Bielschowsky (impregnación argéntica para axones y neuronas): permite ver degeneraciones del tipo de los “torpedos” axonales o las “empty baskets” (ver más adelante) así como la rarefacción de los axones en las zonas afectadas.

.Neurofilamentos : complementario (a veces sustitutivo) de la anterior (Bielschowsky).

.Proteína glial fibrilar ácida (GFAP): para poner de manifiesto la gliosis astrocitaria.

Descrita por Friedreich en 1863, su edad de comienzo es o bien la preadolescencia, o bien alrededor de los 20 años. Algunos autores han preconizado que la forma de comienzo tardío (mayores de 20 años) constituye una entidad genéticamente distinta, aunque la sintomatología clínica es siempre la misma, pero este hecho no es constatado por la mayoría de la comunidad científica (3). La duración de la enfermedad es entre 5 y 50 años, aunque la mayoría de los fallecimientos se producen entre la tercera y cuarta década y casi siempre por complicaciones cardíacas.

La ataxia de la marcha (incluida la dismetría), los signos piramidales, el nistagmus y las alteraciones del lenguaje (disartria), constituyen la forma clínica clásica de la enfermedad acompañados de trastornos de la sensibilidad profunda (incluida la vibratoria) e hipotonía muscular con arreflexia.

En más de la mitad de los casos hay alteraciones cardíacas (ver más adelante) que son generalmente las que precipitan el fallecimiento, junto con la diabetes mellitus, de alta incidencia entre estos enfermos.

La mutación que origina la Ataxia de Friedreich se localiza en el cromosoma 9, mutación dinámica GAA (expansión intrónica del triplete GAA). (5, 6) La herencia es autosómica recesiva. La variabilidad clínica no implica heterogeneidad genética.

-Atrofia marcada de la médula espinal que presenta una consistencia firme. Al corte, los cordones posteriores (más marcadamente los haces de Goll) tienen una coloración grisácea.

-Ocasionalmente se observa una atrofia cerebelosa que recuerda macroscópicamente a la de la atrofia olivo-ponto-cerebelosa (OPCA).

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-Lesiones microscópicas del SNC y periférico (raices y ganglios raquídeos).-

Areas del SNC afectadas por orden de importancia: MEDULA, CEREBELO, TRONCO ENCEFALICO.

Areas del SNP afectadas : RAICES POSTERIORES Y GANGLIOS RAQUIDEOS, NERVIOS SENSITIVOS PUROS (SURAL).

El dato más constante es la pérdida marcada de fibras mielínicas preferentemente en el haz de Goll (parte interna de los cordones posteriores) y con mayor afectación en los segmentos cervicales. La afectación de los haces de Burdach (parte externa de los cordones posteriores), es variable, mostrando su mayor afectación en los casos de larga evolución que tienen graves trastornos atáxicos de las extremidades inferiores. También hay pérdida de fibras mielínicas en los haces espinocerebelosos cordón póstero-lateral). . La lesión de los cordones posteriores se acompaña de una considerable gliosis. Estas lesiones se traducen en una palidez mielínica marcada en las zonas medulares correspondientes (Figs.1,. 2 y 4)

-Pérdida de neuronas en el núcleo ó columna de Clarke (Fig 3) con pérdida consiguiente de sus fibras eferentes.

La afectación del haz piramidal y del directo (Fig. 5) suele estar presente en mayor o menor grado en forma también de palidez mielínica.

En el cerebelo, se observa pérdida de células de Purkinje (Fig. 6) con presencia de “empty baskets” (“cestos vacíos”), correspondiendo esta lesión a la conservación e incluso incremento de las terminaciones dendríticas en torno a una célula de Purkinje ya desaparecida (Figs. 7 y. 8 ).

Ocasionalmente, presencia de “torpedos” de los axones de las células de Purkinje supervivientes (dilataciones axonales torpediformes Fig. 9). Gliosis de la sustancia blanca cerebelosa.

En el tronco suele haber afectación de los núcleos vestibulares y del resto de núcleos del suelo del IV ventrículo (núcleo dorsal del vago, núcleo del tracto solitario) a nivel bulbar. La lesión es invariablemente, como ya se ha dicho antes, pérdida neuronal y gliosis.

Se describen también lesiones de pérdida neuronal y gliosis en el pallidum, núcleo subtalámico y en el núcleo ventrolateral del tálamo.

a)Raices posteriores medulares: Pérdida evidente de fibras en comparación con la raiz anterior que se conserva normal; estas alteraciones se observan perfectamente en los cortes semifinos de las raices posterior(Fig 10) y anterior comparativamente (Fig 11).

b)Ganglios raquídeos: Pérdida de neuronas (células ganglionares) con presencia de “nódulos residuales de Nageotte” constituídos por una proliferación nodular de las células satélites (oligodendrocitos preferentemente) en el lugar en donde debería estar una neurona. En torno a las neuronas remanentes, se ve a menudo un refuerzo de las células satélites anteriormente citadas(a veces dos o tres capas celulares). (Fig.12)

b)Lesiones microscópicas: Hipertrofia de miocitos separados por una difusa red de tejido fibroso. Frecuente infiltración adiposa del intersticio. A menudo, pérdida de estriación de los miocitos, así como presencia de algunos con fuerte eosinofilia homogénea. Miocitos necróticos de aspecto granular (7). A veces infiltración de polimorfonucleares y macrófagos (Fig.13).Estas lesiones pueden ser atribuídas a pérdida de inervación parasimpática e hiperactividad simpática. Las lesiones más agudas (necrosis e hipereosinofilia miocitaria) ya referidas recuerdan mucho a las descritas en el exceso de catecolaminas.

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- Fue descrito en 1955 por Biemond en algunas familias (8). No existe un adecuado número de estudios autópsicos.

- Clínica: Entumecimiento lentamente progresivo de manos y pies, con ataxia (preferentemente con los ojos cerrados). Ausencia de reflejos tendinosos.

- Hallazgos microscópicos: Desmielinización (con pérdida de fibras) de los cordones posteriores y parcialmente de las raices posteriores. (Las imágenes histológicas son superponibles a la figura 2 del Friedreich) Mínima pérdida de células de Purkinje.

- Genetica: La alteración genética no estriba en el cromosoma 9, como sucede en el Friedreich , sino en el cromosoma X. Es de herencia recesiva.

o Falta en los pocos casos autopsiados de Biemond, la considerable afectación cerebelosa y de tronco encefálico del Friedreich, así como su característica cardiopatía, sin contar con la diferente caracterización genética.

Desde el punto de vista estrictamente histológico, ya que rara vez llega a producir una verdadera ataxia (solamente en muy escasos casos descritos de afectación cerebelosa) hay que considerar aquí también el síndrome de Denny-Brown (9) que es una neuropatía sensorial paraneoplásica, generalmente por carcinoma de células pequeñas de pulmón. Se caracteriza por una pérdida neuronal y nódulos residuales de Nageotte (ver “Friedreich”) en el ganglio raquídeo, coexistiendo con elementos inflamatorios de tipo linfocitario en el mismo (“ganglionitis”) y desmielinización de los cordones posteriores de la médula espinal, en donde también pueden aparecer manguitos linfocitarios perivasculares. En este síndrome, además de la clara relación con el carcinoma citado, se detecta la presencia de un autoanticuerpo policlonal fijador del complemento llamado anti-Hu (Fig 14)(10) descrito por Graus en 1986. Se trata de una nucleoproteína básica de 35-38 kd que aparece en el suero de pacientes con neuropatía sensorial paraneoplásica y que reacciona con el núcleo de las neuronas de los ganglios basales y cerebelo de estos pacientes..

Otro diagnóstico diferencial del Friedreich a tener en cuenta es la degeneración combinada subaguda por déficit de vitamina B₁₂, que se da en estos ya infrecuentes casos de hipovitaminosis grave. Su curso clínico es “subagudo” llevando a la muerte en el transcurso de unas pocas semanas o meses. Suele comenzar en un primer estadío, además de por una grave anemia, por una paraparesia espástica con ligera ataxia que lleva, de no tratarse, a una severa paraplejia con grave sintomatología atáxica.

Cuando la enfermedad ha llegado a estos extremos, los enfermos fallecen y en el estudio de la médula espinal, se evidencia una “desmielinización de los cordones posteriores, cuya intensidad depende del estadio de la enfermedad cuando se produce el fallecimiento. Suele empezar por tumefacción de las vainas mielinicas con escasa participación axonal, pero conforme el tiempo de enfermedad avanza, se produce una grave degeneración axonal, más evidente en los segmentos torácicos de la médula y situada de forma característica en la parte central de los cordones posteriores (11) Esta evolución en el tiempo nos habla del efecto de la hipovitaminosis B12 sobre las fibras nerviosas, que es una degeneración axonal primaria de origen tóxico, con escasa regeneración y desmielinización secundaria. Estas lesiones no solo aparecen en la médula, sino también, en forma de pequeños focos perivasculares de desmielinización, en la sustancia blanca cerebral de forma diseminada. El resto de hallazgos característicos de la ataxia de Friedreich, no aparecen en estos casos.

-ATAXIA PROGRESIVA DE COMIENZO PRECOZ, DISTINTA DE LA ENFERMEDAD DE FRIEDREICH.- (nº 3 de la clasificación de las ataxias)

El cuadro clínico de este síndrome, asociado en ocasiones a la ataxia de Friedreich (al menos en los comienzos de su descripción) fue descrito por Hunt en 1921. Recientemente, Berkobic, en 1987, considera ya este síndrome como sinónimo del MERRF (epilepsia mioclónica con fibras “rojo-rotas”) (12)

Cuadro clínico: El síntoma primordial de esta enfermedad es la mioclonía. Le siguen en importancia la epilepsia, los trastornos de la marcha y del equilibrio (ataxia).

-Patología cerebelosa: Degeneración del núcleo dentado (pérdida neuronal y gliosis) y de sus fibras eferentes (desmielinización del hilio del dentado) (13)

-Patología espinal y del tronco encefálico: hallazgos similares a los observados en la ataxia de Friedreich (ver más arriba).

Hallazgos microscópicos en el músculo estriado: El dato característico es la aparición de fibras llamadas “rojo-rotas” (“ragged-red”) : se trata de una alteración característica (aunque no patognomónica) de las miopatías mitocondriales consistente en la aparición en el sarcoplama de múltiples “rasgaduras” o “hendiduras” vacías tapizadas por material fuertemente positivo con las técnicas de enzimas oxidativos (NADH, SDH, COX) y rojas con el tricrómico de Gomori. Fig. 15) Estas masas sarcoplasmáticas también se acumulan por debajo del sarcolema, y consisten en mitocondrias aumentadas en número y tamaño, con crestas anormales y con “cristaloides” en los espacios intercrestas. La aparición de estas fibras no da el diagnóstico de Ramsay Hunt, si no va acompañada de la lesión cerebelosa (clínicamente típica ataxia cerebelosa) y de la epilepsia.

-Músculo estriado (obtenido en fresco, sin fijar, para tinciones histoquímicas).

Sobre la base previa de una descripción de Syllaba y Henner (1926) (14), la enfermedad fue definitivamente categorizada por Louis-Bar en 1941 (15) Se trata de una entidad clínico-patológica considerada actualmente por algunos como una facomatosis y para otros como una inmunodeficiencia. Morfológicamente se encuadra dentro de las degeneraciones espinocerebelosas o incluso de las atrofias multisistémicas.

.HERENCIA Y GENÉTICA: La herencia es autosómica recesiva, habiendo sido aislado el gen responsable situado en el cromosoma 11q22-23, estando su producto relacionado directa o indirectamente con una recombinación del ADN (16).

CUADRO CLÍNICO: Es de comienzo infantil, siendo usualmente diagnosticada cuando el niño comienza a andar. Aunque los niños se suelen adaptar a su ataxia al principio ampliando la base de sustentación (marcha dis-simétrica), pronto la ataxia se hace totalmente incapacitante hacia finales de la primera década. Es frecuente la coexistencia de la ataxia con movimientos coreoatetósicos. Las telangiectasias, otro de los elementos capitales de la enfermedad comienzan a aparecer usualmente entre los 3 y los 6 años, siendo más frecuentes en las conjuntivas oculares (Fig.15), cuello y cara, incluidos los pabellones auriculares. Datos serológicos característicos de esta enfermedad es el déficit de IgA (ocasionalmente también de IgM) lo que confiere a estos enfermos una especial tendencia a infecciones recurrentes. Es común también la elevación sérica de los niveles de Alfa-fetoproteína, con el consiguiente incremento en la incidencia de leucemias y enfermedad de Hodgkin, así como de otras neoplasias (gliomas y meduloblastomas).

ANATOMÍA PATOLÓGICA: El timo está ausente o es hipoplásico y así mismo hay hipoplasia del tejido linfoide en general.

En las autopsias de estos pacientes destacan las infecciones intercurrentes por citomegalovirus entre otros, con aparición de neumonías terminales.

-Cerebelo: Grave pérdida de células de Purkinje (Fig.16) con aparición de “empty-baskets” (Fig.17), desorientaciones del árbol dendrítico de las remanentes (Fig.18) y pérdida de células de la capa granular (capa de células granulares rarefacta)

-Médula espinal y ganglios raquídeos: En los casos de larga supervivencia se observa degeneración de los cordones posteriores (pérdida de fibras mielinizadas y gliosis en los haces de Goll). Cromatolisis y pérdida de neuronas en los ganglios raquídeos con proliferación de células satélites (a veces con núcleos bizarros) (Fig.19).

-Las telangiectasias también se observan de forma generalizada en las leptomeninges, sustancia blanca cerebral y cerebelosa, así como en el tálamo y núcleo lenticular (Figs.20 y 21).

ATAXIA CEREBELOSA PROGRESIVA CON HERENCIA AUTOSÓMICO-DOMINANTE (ADCA) (nº 4 de la clasificación de las ataxias)

Su sustrato neuropatológico fundamental es la ATROFIA OLIVO-PONTO-CEREBELOSA, que en siglas anglosajonas corresponde a la OPCA y a ella nos referiremos básicamente en este apartado de las ataxias.

-Atrofia olivopontocerebelosa familiar tipo Menzel.-Las primeras descripciones se remontan a 1891 y se deben a Menzel (17) quien se refirió a esta enfermedad como “ataxia hereditaria con atrofia cerebelosa”. Posteriormente fueron Dejerinne y Thomas en 1900 (18) quienes describieron también casos esporádicos, los que introdujeron ya el término definitivo de atrofia olivopontocerebelosa (OPCA). En los casos esporádicos se suelen afectar también otros sistemas, como los ganglios basales, la sustancia negra y el tálamo (incluso ocasionalmente la corteza cerebral), por lo que se los considera actualmente como pertenecientes a una atrofia multisistémica y de la que se hablará más adelante.

La clínica de las formas hereditarias (las descritas por Menzel) empieza en la infancia temprana y su síntoma predominante y precoz es el trastorno de la marcha que puede llegar a ser total (abasia) en el curso de años. La afectación de los miembros superiores, sobre todo con síntomas extrapiramidales, tiene lugar en estadíos tardíos de la enfermedad. Hay también disartria. La duración media de la enfermedad es de 15 años y suele existir un cuadro de demencia terminal.

El hallazgo neuropatológico macroscópico fundamental es la atrofia de la protuberancia y del cerebelo (mayor en hemisferios que en vermis), con surcos muy prominentes que hacen muy visibles y separadas las laminillas Puede verse también un manifiesto aplanamiento del bulbo raquídeo debido a la atrofia de los núcleos olivares inferiores. Puede haber despigmentación de sustancia negra y locus cerúleus.

.Protuberancia: hay pérdida neuronal en varios núcleos de la protuberancia, lo que condiciona la pérdida de volumen macroscópico. El haz tegmental central y los haces córtico pontinos muestran rarefacción mielínica por pérdida de fibras.

.Bulbo raquídeo:Las olivas bulbares están disminuídas en tamaño, con pérdida neuronal severa y gliosis (Fig 22a, 22b).

Cerebelo :el número de células de Purkinje llega a estar gravemente reducido, con presencia a menudo de “torpedos” axonales y de “cestos vacíos o empty-baskets”, así como notoria gliosis de Bergmann (ver “lesiones neuropatológicas elementales” al principio de este capítulo y las figuras 7, 8 y 17). Las lesiones cerebelosas, aunque es clásico considerar que son más importantes en el neocerebelo, también se observan en el vermis. Como consecuencia de una degeneración transneuronal, el número de neuronas en el dentado está reducido (aunque esta reducción es muy variable caso a caso), con pérdida de fibras también en el hilio del mismo, así como de todo el album cerebeloso en general por la pérdida de fibras olivo-cerebelosas y pontocerebelosas (desmielinización de los pedúnculos cerebelosos). La capa de los granos suele también estar adelgazada o algo rarefacta. Tanto las lesiones cerebelosas como las bulbares actualmente se considera que son primarias.

Las partes de SNC que son imprescindibles para el diagnóstico serán lógicamente las más afectadas por la patología arriba descrita: bulbo, protuberancia y cerebelo completos, sin olvidar las otras áreas cerebrales y espinales arriba descritas

-Atrofia cerebelo-olivar de Holmes (degeneración cerebelosa tardía de Holmes; ataxia cerebelosa de Pierre-Marie):

Las primeras descripciones de la enfermedad se remontan a 1893, y son debidas a Pierre-Marie (19) quién denominó a la enfermedad como ataxia cerebelosa hereditaria. Posteriormente Holmes en 1907 (20) describió varios casos de una misma familia con un cuadro clínico similar.

Clínica: Sus síntomas primordiales son ataxia, temblor intencional y movimientos coreiformes continuos. La edad de comienzo es invariablemente después de la pubertad, describiéndose casos de comienzo tan tardío como los 60 años. Otros síntomas acompañantes pueden ser hipoacusia, atrofia óptica, epilepsia y atrofia muscular.

Hallazgos macroscópicos: La atrofia cerebelosa global es el dato cardinal, estando la mayor afectación cerebelosa circunscrita a vermis y a la cara dorsal de los hemisferios (21).

Hallazgos microscópicos: Los datos que caracterizan histológicamente el cuadro son, primordialmente, la pérdida de células de Purkinje cerebelosas sustituidas por gliosis de Bergmann, juntamente con la pérdida de neuronas de los núcleos olivares inferiores (bulbares) sustituida por gliosis. Puede haber en algunos casos una desmielinización parcial del haz piramidal cruzado (responsable de la atrofia muscular comentada).

El muestreo correcto del SNC en estos casos será, pues, el cerebelo y el tronco encefálico, con particular atención al bulbo raquídeo.

Bajo estas siglas se agrupan síndromes atáxicos, primordialmente cerebelosos del adulto, algunos de los cuales, con síntomas de parkinsonismo, pueden calificarse como síndromes cerebelosos –plus. Estos síndromes, muy a menudo, se solapan con la sintomatología de la OPCA descrita más arriba que, sin tener carácter hereditario constituyen la llamada OPCA esporádica , enfermedad multisistémica que vamos a describir aquí:

-Atrofia olivopontocerebelosa idiopática esporádica de tipo Dejerinne-Thomas (OPCA esporádica).

Con raras excepciones esta enfermedad, descrita ya por Dejerinne y Thomas en 1900 (18), no suele aparecer antes de los 50 años. Es una enfermedad de carácter multisistémico (22)

Clínica: La ataxia cerebelosa es su síntoma primordial. Simultáneamente hay síntomas disautonómicos con trastornos de esfínteres (vesicales y rectales) y circulatorios. Es muy característica la aparición de síntomas parkinsonianos. Toda esta sintomatología puede ir precedida por síntomas psiquiátricos y es la regla la aparición de demencia si el fallecimiento del paciente tiene lugar tardiamente.

Hallazgos macroscópicos: El cerebelo globalmente, la protuberancia y el bulbo raquídeo suelen estar afectados por una atrofia bien patente. También se observa atrofia de los putamina y despigmentación de la sustancia negra y locus coeruleus (lesiones similares a las que pueden verse en la degeneración estrionígica).

Hallazgos microscópicos: Las características histológicas de esta entidad, en lo que se refiere al cerebelo y al bulbo se corresponden con las descritas en la OPCA familiar (ver más arriba), aunque existen ciertas diferencias:

a) las neuronas del núcleo dentado, su hilio y el pedúnculo cerebeloso superior están preservados (Fig. 23)

b) la sustancia blanca cerebelosa incluida la de los pedúnculos cerebelosos medios en los casos de OPCA esporádica, está más desmielinizada que en la variante familiar (ver OPCA familiar) (Fig. 24)

c) El resto de hallazgos característicos de esta enfermedad y que condicionan su consideración como enfermedad multisistémica son:

1.- Pérdida de neuronas en la sustancia negra mesencefálica. Pigmento libre. Ausencia de Cuerpos de Lewy. Gliosis.

2.- Pérdida neuronal en el locus cerúleus, con similares características que en la sustancia negra mesencefálica. Gliosis.

3.-Pérdida de neuronas en el tálamo y en el núcleo intermediolateral de la médula espinal. Gliosis.

4.- Aparición de inclusiones citoplásmicas oligodendrogiales (Papp Kahn y Lantos, 1989)(23, 24, 25)( Fig. 25) que posteriormente se han descrito también en algunas neuronas (tanto en el núcleo como en el citoplasma) y en axones. Los oligodendrocitos con inclusiones se pueden ver en las zonas afectadas por la enfermedad, así como en la corteza cerebral. Estas inclusiones son argirófilas, observándose muy específicamente con la impregnación de Gallyas y además son positivas con las siguientes inmunotinciones:

Estas inclusiones no son absolutamente específicas de la OPCA esporádica, sino comunes también a otras degeneraciones multisistémicas tales como la degeneración estrío-nígrica pura y el síndrome de Shy-Drager (23). Sin embargo, solamente en el caso de que aparezcan estas inclusiones, los casos de OPCA esporádica se podrán encuadrar en la atrofia multisistémica (26)

5.-La densidad de alfa- y beta-adrenorreceptores está disminuído en el córtex cerebeloso, estando aumentada la de los beta-adrenorreceptores en la sustancia blanca del cerebelo probablemente debido a la gliosis (27). (Fig. 26).

MUESTREO: Las regiones a muestrear serán, pues, las correspondientes a la OPCA (cerebelo y tronco encefálico), los núcleos de la base y la corteza cerebral.

PARAPLEJIA ESPASTICA FAMILIAR (Enfermedad de Strümpell-Lorraine) (nº 6 de la clasificación).

Su descripción data de 1880 por Strümpell (28) y de 1898 por Lorraine (29), quienes categorizaron esta enfermedad nosológicamente. Muchos autores la consideran como una variante de la esclerosis lateral amiotrófica en la que las lesiones quedan limitadas a la neurona motora superior. Actualmente se la engloba dentro de la clasificación de las ataxias aunque este síntoma no es constante. Su patogenia probablemente es secundaria a un trastorno mitocondrial. Según el tipo de herencia se clasifica esta enfermedad en dos tipos principales (30): el tipo I, con herencia autosómica dominante y el tipo II, autosómica recesiva.

Clínica: en el tipo I, la sintomatología fundamental es la espasticidad, comenzando en general los síntomas antes de los 35 años. Se trata del síndrome “puro” de paraplejia espástica. En el tipo II, la enfermedad se manifiesta alrededor de los 5 años, con debilidad, pérdida sensorial e incontinencia de esfínteres (urgencia urinaria), con progresión lenta de los síntomas. En estos pacientes puede aparecer oftalmoplegia externa, sordera, ictiosis, oligofrenia, distonía y ataxia (por afectación espinocerebelosa , en particular de los cordones posteriores y espinocerebelosos) y al final incluso demencia en algunos raros casos.

Genética: Salvo los casos de trastorno genético ligado a cromosoma X, los casos autonómicos son de carácter heterogéneo (loci en cromosomas 2, 4, 14 y 15) (2).

Hallazgos macroscópicos: no suele observarse nada llamativo a la inspección macroscópica del cerebro, cerebelo y médula espinal, aunque algunos casos avanzados pueden evidenciar atrofia del giro precentral y una discoloración grisácea en los cordones posterolaterales medulares.

Hallazgos microscópicos: En los casos puros (paraplejia espástica tipo I) es característica la pérdida de las grandes neuronas piramidales de Betz en las capas III y V del giro precentral, con retracción de las neuronas supervivientes. (Fig 28). Como resultado de esta patología, a través de un proceso de “dying-back” por insuficiencia del flujo trófico axonal, los axones distales degeneran, produciéndose una dis-desmielinización de los cordones posterolaterales de la médula espinal (haces piramidales cruzados) (21).(Fig. 29). En los casos del tipo II (recesivos, paraplejia espástica complicada) se observa también pérdida de Purkinjes en cerebelo y desmielinización de los cordones posteriores así como de los haces espinocerebelosos, todo lo cual condiciona la ataxia.

MUESTREO: La corteza motora (sin olvidar específicamente el giro precentral) y la médula espinal en ambos tipos o variedades, el tronco encefálico y el cerebelo.

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NEUROPATOLOGIA DE LAS ATAXIAS (DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS)