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Fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática) e infección viral. Implicaciones etiológicas y clínicas

Dr. Marcial García Rojo* , Dra. Ana Morillo Castro** , Dr. Jesús González García* , Dr. Francisco Martín Dávila* y Dr. Manuel Carbajo Vicente*

* Complejo Hospitalario de Ciudad Real. España
** Centro de Salud 3. Puertollano (Ciudad Real)

España
 Resumen
La fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática común, UIP, siglas de usual idiopathic interstitial pneumonia, en inglés) es una enfermedad lentamente progresiva de origen desconocido. Aunque la patogenia de la UIP está bien documentada, hay poca información sobre los mecanismos exactos envueltos en el daño inicial. Es posible que estén implicados factores patogénicos inmunológicos. En este trabajo, describimos la asociación de infección viral pasada por virus de Epstein Barr e infección activa por virus del herpes simple con fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática común) y revisamos la bibliografía relativa al posible papel de las infecciones virales en la etiología y evolución de esta enfermedad pulmonar.
Palabras clave: Fibrosis pulmonar idiopática, infección viral, virus del herpes simple, virus de Epstein-Barr.
 Introducción
La fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática común, UIP, siglas de usual idiopathic interstitial pneumonia, en inglés) es una enfermedad lentamente progresiva que incluye un grupo diverso de entidades. Histológicamente, se caracteriza por una heterogeneidad temporal de las lesiones, predominando los focos de fibroblastos (miofibroblastos).
Los mecanismos patogenéticos inmunológicos involucrados se desprenden de las siguientes observaciones:
• La imagen histológica es similar a la observada en enfermedades inmunológicas del colágeno (artritis reumatoide y esclerodermia).
• Con frecuencia, se identifican autoanticuerpos (antinucleares y factor reumatoide), incluso en aquellos casos no asociados a conectivopatías.
• Es posible detectar inmunocomplejos circulantes.
• Hay un infiltrado inflamatorio significativo.
• El epitelio alveolar expresa antígenos mayores de histocompatibilidad clase II HLA-DR y DQ.

Aunque la secuencia de eventos en la patogenia de la UIP está bien documentada, hay poca información sobre los mecanismos exactos envueltos en el daño inicial. Es posible que sean importantes los fenómenos inmunológicos (sobre todo, autoinmunes), como los descritos más arriba. Los factores genéticos también deben desempeñar algún papel. En pacientes japoneses se ha descrito la asociación con el virus de la hepatitis C, pero esto no ha sido confirmado en estudios posteriores.
Algunas neumonías intersticiales se asocian a infección viral, como virus del sarampión, pero son histológicamente características (neumonía de células gigantes) y no son consideradas aquí.
En este trabajo, resumimos algunos aspectos relacionados con la asociación de la UIP con las enfermedades virales.
Microscópicamente, una característica constante es el cambio hiperplásico en las células epiteliales alveolares (neumocitos tipo 2) con nucléolo prominente y atipia citológica, que a menudo remedan una infección viral (figura_1). Ultraestructuralmente, es posible encontrar inclusiones tubulares intranucleares. A veces, se identifica un material eosinofílico, similar a la hialina de Mallory, en el citoplasma (también se identifica en la neumonía intersticial aguda –AIP – y en la asbestosis).
Imagen de Fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática) e infección viral. Implicaciones etiológicas y clínicasZoom
Fig. 1. Neumocitos atípicos en fibrosis pulmonar idiopática.
 Material y Métodos
Estudio autópsico
Recientemente, hemos podido estudiar la autopsia de un varón de 73 años de edad, que clínicamente se presentaba fibrosis pulmonar idiopática, de 5 años de evolución. Serológicamente, el paciente presentaba altos títulos de IgG contra antígeno de cápside del virus de Epstein Barr (EBV-VCA), y un aumento policlonal de los niveles de IgG. Los anticuerpos frente a Citomegalovirus eran negativos. El paciente, padecía diabetes tipo I con importantes alteraciones sistémicas (retinopatía diabética y neuropatía autonómica, entre otros), y fue tratado en los últimos meses por una candidiasis esofágica.
El estudio postmortem confirmó el patrón histológico de fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática común – UIP) (figura_2).
En el estudio histológico de los pulmones, se apreció un patrón histológico distinto en muchas áreas, que no eran características del patrón de UIP. Estas eran áreas de bronconeumonía necrotizante de distribución parcheada (figura_3, figura_4 y figura_5).
Se identificaron lesiones características por virus del herpes simple en pulmón (figura_6 y figura_7) y en laringe y esófago (figura_8).
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Fig. 2. Espacios aéreos dilatados y fibrosis pulmonar, con distribución y evolución irregulares en las diversas áreas, características de UIP.
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Fig. 3. Bronquios de pequeño y mediano tamaño con numerosos neutrófilos.
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Fig. 4. Áreas con intensa inflamación peribronquial que también mostraban necrosis.
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Fig. 5. Un aspecto detallado de la necrosis e inflamación aguda del parénquima pulmonar, con membranas hialinas, recordando daño alveolar difuso.
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Fig. 6. Cambios herpéticos típicos, como degeneración balonizante de las células, células gigantes multinucleadas, núcleos en vidrio esmerilado y núcleos en vidrio esmerilado (ground-glass) e inclusiones tipo Cowdry A intranucleares.
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Fig. 7. Imagen a mayor aumento mostrando células gigantes multinucleadas e inclusiones intranucleares tipo Cowdry A
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Fig. 8. Lesiones herpéticas características en laringe y esófago.
 Discusión
Hay varios estudios que describen la elevación de anticuerpos frente a citomegalovirus y otros virus herpes en la fibrosis pulmonar.

Estudios serológicos
La infección viral latente parecer estar asociada con fibrosis pulmonar idiopática. Así, la Inmunoglobulina G (IgG) frente a citomegalovirus (CMV) y fijación del Complemento (CF), IgG frente a antígeno de cápside viral (VCA) de Epstein-Barr (EB), IgG frente al virus del herpes simple (HSV), CF de adenovirus, e inhibición de hemaglutinina (HI) en virus parainfluenza 3, se identifican a menudo también en el suero de los pacientes con otras enfermedades pulmonares (neumonitis intersticial asociada a colagenopatías, sarcoidosis, enfisema).
Los niveles de IgG CMV en la fibrosis pulmonar idiopática y en la neumonía intersticial relacionada con colagenopatías están significativamente elevadas comparada con los grupos control, sarcoidosis y enfisema, mientras que la inmunoglobulina M (IgM) CMV está, generalmente por debajo del límite de detección. De forma similar, los títulos de CF CMV en la fibrosis pulmonar idiopática y en la neumonía intersticial asociada a colagenopatías están elevados, comparados con los del resto de enfermedades pulmonares. Los títulos de IgG EB VCA en la fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial asociada a colagenopatías y enfisema, y los de IgG HSV en la fibrosis pulmonar idiopática, también están elevados. Por el contrario, los títulos de CF adenovirus y HI en parainfluenza 3, no muestran diferencias significativas entre todos los grupos investigados.
Los incrementos en la inmunoglobulina G y títulos de fijación del complemento, con inmunoglobulina M negativa para citomegalovirus, sugieren que la infección latente por citomegalovirus puede ser más importante en la fibrosis pulmonar idiopática o en la neumonía intersticial asociada a colagenopatías. Si tenemos en cuenta también las elevaciones de las inmunoglobulinas G contra el antígeno de la cápside viral Epstein-Barr y el virus herpes simple en estas dos enfermedades, es razonable asumir que estos virus pueden estar implicados en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Son necesarios estudios más detallados para investigar la relación causal entre infección viral latente y fibrosis pulmonar.
Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática muestran títulos elevados de Ig G frente a cápside viral Epstein-Barr (EBV-VCA). Sin embargo, cuando se compara y se calcula la frecuencia de las poblaciones positivas para cada anticuerpo viral (virus herpes simple, citomegalovirus, virus de la rubéola, virus parainfluenza 3, Ig G EBV-VCA y adenovirus 1), no hay diferencias significativas entre los pacientes de fibrosis pulmonar y los controles normales.
La infección viral asociada con un nivel disminuido de IgA sérica ha sido considerada un mecanismo desencadenante importante de exacerbaciones agudas de la neumonía intersticial idiopática. Los virus posiblemente implicados son virus de la gripe, virus parainfluenza, herpesvirus simple, virus respiratorio sincitial y citomegalovirus.

Pacientes trasplantados
La bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa se ha asociado con infección por virus del herpes humano tipo 7, tras trasplante pulmonar. La infección por virus de herpes simple se ha observado en enfermedad pulmonar intersticial en receptores de trasplantes pulmonares.
En pacientes con trasplante alogénico de médula ósea, la neumonía intersticial parece ser una complicación frecuente. Cerca de un 40% de los casos son idiomáticos. El citomegalovirus es el patógeno candidato más frecuente, presente en el 47% de los pulmones afectados. Tras una media de 53 días tras el trasplante, el 46% de los receptores padecen infección por CMV. Este hecho es tres veces más frecuente entre receptores que tienen títulos positivos de anticuerpo frente a CMV antes del trasplante que entre los receptores seronegativos. El fallo en la respuesta serológica a la infección por CMV incrementa de forma significativa el peligro de muerte por neumonía intersticial. La enfermedad injerto contra huésped aumenta notablemente la incidencia y letalidad de la neumonía intersticial.
La neumonía intersticial puede ser causada también por el virus del herpes simple en pacientes receptores de trasplante de médula ósea alogénico.

Estudios anatomopatológicos
Los estudios anatomopatológicos de las infecciones por virus del herpes simple en autopsias, revelan que en un 4% de las autopsias es posible encontrar infección por virus del herpes simple en órganos internos. En estos casos, la neumonía intersticial difusa por virus del herpes simple puede ser la causa de muerte. Otras infecciones concomitantes descritas en estas autopsias incluyen citomegalovirus, aspergilus, candida y bacterias.
La neuropatía intersticial difusa es causada, en algunas ocasiones, por virus del herpes simple tipo 1, generalmente en pacientes mayores o inmunocomprometidos.
La fibrosis intersticial se ha descrito en el lupus eritematoso sistémico (que puede presentarse como hemorragia alveolar aguda). La neumonía severa por herpes simple se ha descrito en algunos de estos pacientes. Se han encontrado inmunocomplejos virales en algunos estudios de pacientes con lupus eritematoso sistémico, pero no siempre se identifican depósitos de inmunoglobulinas vasculares en pulmón.

CONCLUSIÓN
Podemos concluir que algunas infecciones virales, como las presentadas en nuestro caso, sobre todo virus de Epstein-Barr y herpesvirus simple, se asocian con los estadios iniciales de fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial idiopática común) y deberían tenerse en cuenta en las complicaciones de pacientes inmunocomprometidos que sufren enfermedades pulmonares intersticiales. Un manejo rápido y temprano de estas infecciones puede evitar complicaciones posteriores e incluso la muerte del paciente tras estas infecciones agudas.

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