Los términos de granulomatosis de células de Langerhans, histiocitosis de células de Langerhans, histiocitosis x, histiocitosis diferenciada, granuloma eosinófilo se aplican a una entidad clínico patológica específica, aunque muy variable, caracterizada y definida por la proliferación de células de Langerhans. La CL ha generado un gran interés desde su descripción por el Dr. Paul Langerhans en 1865 como una células aurófila presente en la piel. Durante años se le consideró de la familia de los melanocitos. En 1977 se descubrió que expresaban moléculas del Complejo mayor de histocompatibilidad clase número II y que jugaba un papel inmunológico, hoy se sabe que es una de las células presentadoras de antígenos más potentes.
La CL normal se encuentra en la epidermis, en los ganglios regionales, en el epitelio tímico y en la mucosa bronquial. En la piel representa hasta el 1-2 % de toda la población celular epidérmica y se suelen situar en la capa suprabasal.
Usando microscopía de láser confocal se ha demostrado que las CL son discos aplanados alineados de forma paralela a la superficie de la piel, que dispone de prolongaciones dendríticas, que no tienen contacto entre ellas y que llegan a cubrir hasta el 25% de la superficie cutánea (
18).
Ultraestructuralmente son células de aproximadamente 12 micras, con núcleo lobulado y escasas organelas entre las que destacan los gránulos de Birbeck. Los gránulos de Birbeck son unas estructuras con forma de raqueta cuyo mango es trilaminar, que suelen agruparse cerca del aparato de Golgi. No se sabe si se originan en el aparato de Golgi y después migran a la membrana para expulsar su contenido o se forman como invaginaciones de la membrana. Sea como fuere y tengan la función que tengan, estos gránulos son por el momento uno de los marcadores más importantes de esta célula.
La función principal de estas célula como ya se ha comentado, es la presentación de antígenos. Las CL presentan aloantígenos y antígenos solubles a los linfocitos T nativos y los sensibilizan. Los estudios de Silberberg-Sinakin (
19), demostraron como la CL incorporan los antígenos. Aplicados tópicamente, posteriormente migran por los linfáticos aferentes y aparecen en las zonas paracorticales del ganglio donde presentan los antígenos a los linfocitos T. En la fase de sensibilización es necesaria esta migración, posteriormente, la incorporación del antígeno, lleva consigo la infiltración de la epidermis por células T sin que se precise dicha migración al ganglio. Es probable que este proceso se lleve a cabo mediante la liberación de citoquinas a nivel local.
Otra función de las CL es la de vigilancia inmune que se reduce con la exposición a la luz ultra violeta, principal factor etiológico de las neoplasias cutáneas.
Las CL se caracterizan por mostrar gran actividad enzimática de leucyl-beta-naphtylamidasa y ATPasa. En los cortes de parafina son positivas con S-100, vimentina, CD1a(O10), CD74 y HLA-DR. En menor medida expresan CD68 y generalmente son negativas con CD45RA, CD45RB, EMA o CD15. Los marcadores más útiles a la vez que los epítopos más recientes son S-100 y CD1a (O10).
En la actualidad subsisten dudas acerca de si la célula proliferante en las histiocitosis de CL es igual a la CL presente en la piel de forma fisiológica.
El diagnóstico histológico de las Histiocitosis de Células de Langerhans (HCL) requiere que se cumplan unos ciertos requisitos. El "Writing Group of the Histiocyte Society" estableció niveles de certeza en el diagnóstico: "diagnóstico de presunción" cuando el aspecto histológico es el típico, "lesión diagnóstica" cuando además se demuestra positividad con S-100, y "diagnóstico definitivo" cuando se observan gránulos de Birbeck en la ultraestructura o hay expresión de CD1a por las células tumorales. No todos los autores están de acuerdo con la aplicación de es tos criterios tan rigurosos y sostienen que el diagnóstico definitivo se puede establecer con el estudio histológico normal si la morfología es suficientemente característica (
20).
La incidencia general es difícil de calcular porque son casos raros que no suelen registrarse. En un estudio llevado a cabo en Dinamarca y restringido a la edad pediátrica se estableció que la incidencia era del orden de 1,08/200 000 niños/ año. El 37% de los casos tenían afectación multisistémica y la tercera parte de ellos con disfunción orgánica. Todos los pacientes que fallecieron pertenecían a este último grupo (
21).
No hay demostrado ningún factor etiológico con la excepción del tabaco en el caso del granuloma eosinófilo pulmonar (
22).
La HCL se manifiesta como tres síndromes principales que se pueden solapar:
Enfermedad unifocal (granuloma eosinófilo solitario), enfermedad multifocal unisistémica y enfermedad multifocal multisistémica. Dada la heterogeneidad clínica de las HCL es conveniente dividirlas en dos categorías: procesos no malignos caracterizados por ser crónicos y de apariencia granulomatosa, y procesos neoplásicos que suelen ser agudos y en cuyas lesiones la proliferación de CL es muy prominente. En todos ellos se ha demostrado, mediante estudios de patrón de inactivación del cromosoma X, que la población de CL es clonal(
23), pero sus diferencias clínicas, pero no así de pronostico y en su morfología son apreciables.
Las formas "no malignas" incluyen, entre otras, las variantes uni y multifocal del granuloma eosinófilo y las "malignas", a la enfermedad previamente conocida como enfermedad de Letterer-Siwe y a los linfomas o sarcomas originados en células dendríticas o en CL.
Cline, MJ; publicó en 1994(
2), la siguiente clasificación:
ENFERMEDADES REACTIVAS DE CELULAS DE LANGERHANS.
L-1. HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE LANGERHANS BENIGNAS (HCL).
A. Granuloma eosinófilo.
(Enfermedad de Hand-Schuller-Christian)
B. HCL recidivante.
C. HCL autolimitada (Enfermedad de Hashimoto-Pritzker)
ENFERMEDADES MALIGNAS DE CELULAS DE LANGERHANS.
L-II. HCL PROGRESIVA (ENFERMEDAD DE LETTERER-SIWE).
L-III.LINFOMA DE CELULAS DE LANGERHANS.
L-IV.LINFOMA DE CELULAS DENDRITICAS.
L-I.A) Granuloma eosinófilo. (Enfermedad de Hand-Schuller-Christian).
Son lesiones polimorfas en las que se puede identificar CL, linfocitos, macrófagos y una variable cantidad de eosinófilos. Afectan primordialmente al hueso y mayoritariamente son monostóticas. Suele aparecer en la infancia o en adultos jóvenes y se curan con curetaje o irradiación de la lesión. Ocasionalmente la afectación es poliostótica y según que hueso se afecte, puede parecer proptosis, diabetes insípida y otitis media. Cuando estas circunstancias aparecían se le denominaba Enfermedad de Hands-Schuller-Christian (
24).
L-I.C) Histiocitosis congénita autolimitada (Enfermedad de Hashimoto-Pritzker).
Es una enfermedad que se diagnostica al nacimiento, muy rara y caracterizada por lesiones cutáneas "bluberry muffin baby". La mayoría de los casos se resuelven espontáneamente pero ocasionalmente se afecta el pulmón.
L-II.HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE LANGERHANS PROGRESIVA (ENFERMEDAD DE LETTERER-SIWE).
En esta forma de enfermedad hay afectación visceral y hematopoyética. Las lesiones cutáneas son muy prominentes en la espalda y semejan una dermatitis seborreica. Las lesiones óseas son líticas, predominan en la calota y suelen afectar la órbita con la aparición de proptosis. La linfadenopatía es masiva y frecuentemente hay infiltración de la médula ósea, bazo y timo. La afectación pulmonar es frecuente con apariencia radiológica de pulmón en panal. El SNC está respetado salvo la hipófisis.
Histológicamente las lesiones consisten en una proliferación densa de CL sin el cortejo granulomatoso de las otras forma benignas ya descritas. No hay ningún rasgo histológico que permita discriminar cual va a ser el comportamiento biológico de la enfermedad. No existe un tratamiento concreto y la ausencia de estudios randomizados impide valorar los resultados obtenidos. Se han utilizado drogas como los alcaloides de la vinca, doxorrubicina, esteroides, etoposido, 2-clorodeoyxadenosina e interferón. También hay algunos casos descritos en los que el transplante autólogo o alógenico de médula ósea y de hígado han conseguido supervivencias prolongadas. El estado de confusión es tal que no se sabe si muchas de las secuelas que aparecen en esta enfermedad (defectos del crecimiento y de la dentición, fibrosis pulmonar, disfunción del SNC, etc.) están propiciadas por el tratamiento, principalmente radioterápico(
25).
El pronóstico de esta forma de enfermedad es muy pobre debido, sobre todo, a las disfunciones de los órganos afectados. En un estudio cooperativo italiano(
26), 11/90 niños con Histiocitosis de CL(HCL) fueron considerados de mal pronóstico en base a su disfunción orgánica. Pese a ser tratados de forma agresiva, 6 fallecieron y 3 recidivaron a corto plazo.
L-III. LINFOMA DE CELULAS DE LANGERHANS.
Hay alguna evidencia que existen casos de HCL en las que las CL muestran franca malignidad citológica y prominentes mitosis. Son neoplasias agresivas de adultos y que afectan a varios órganos (
27).
L-IV. TUMORES DE CELULAS DENDRITICAS.
Las células dendríticas pertenecen al grupo de las células presentadoras de antígenos y probablemente se originen a partir de las células de Langerhans en su proceso de diferenciación. Ocupan distintas localizaciones en ganglio linfático y bazo y tienen unas características morfológicas, fenotípicas y ultraestructurales características. Los tumores que se originan en ellas son raros.
Tumores de Células Foliculares Dendríticas.
Suelen ser ganglionares pero se han descrito localizaciones extra ganglionares como el bazo, mucosa oral y otras. Microscópicamente se caracterizan por una proliferación de células fusiformes u ovales dispuestas en haces. La malignidad citológica no es muy alta y las células tumorales parecen mezcladas con linfocitos maduros y células gigantes. Los marcadores útiles para la identificación de estas células son CD21, CD35 y pueden mostrar positividad con S-100 y CD68. Desde el punto de vista molecular muestran configuración de líneas germinales con los genes Igh y TCR. Se comportan como neoplasias de bajo grado y su diseminación es más parecida a la de un sarcoma que a la de un linfoma (
28).
Tumores de Células interdigitantes dendríticas.
Son similares a los anteriores, más pleomórficos, sin desmosomas en el estudio ultraestructural y característicamente negativos con CD21 y CD35 (
29).
La afectación ganglionar en la HCL la podemos encontrar en varias circunstancias:
A) Cuando se trate del ganglio de drenaje de una lesión ósea o cutánea, en estos casos la afectación tiende a ser focal y sinusoidal.
B) Cuando el ganglio se afecta de forma primaria en el contexto de una enfermedad multisistémica o como localización única de una afectación unifocal y unisistémica. En estos casos la afectación ganglionar es, también, sinusoidal aunque pueden estar los sinusoides muy dilatados y aparecer focos de necrosis. Por regla general la arquitectura ganglionar está conservada.
C) Otro problema es la aparición incidental de focos de HCL en ganglios afectados con linfomas NO Hodgkin y Hodgkin; en estos casos la lesión suele ser pequeña, bien delimitada, restringida casi siempre al ganglio linfático y se interpreta como una reacción al linfoma. Algo parecido podemos encontrar en la linfadenitis dermatopática donde es frecuente identificar un buen número de CL en localización paracortical.
En nuestro paciente no se encontró ninguna lesión extraganglionar con los medios investigativos a nuestro alcance, se llegó a la conclusión por todos los especialistas que participaron en el estudio, que el survey óseo era realmente negativo. Aunque se sospechó clínicamente el linfoma, las dos biopsias realizadas al paciente confirmaron el diagnóstico morfológico de la lesión, siendo la imagen histológica característica. El caso fue concluido como HCL benigna primitiva de ganglio, multifocal.
