La historia del sistema endocrino difuso es antigua y controvertida como demuestran los múltiples nombres con los que ha sido conocido.
Los componentes pulmonares son diferentes dependiendo de la edad del individuo y del estado fisiológico del pulmón. En el pulmón adulto no patológico aparecen en forma de células solitarias incluidas en el epitelio de revestimiento de la vía aérea.
Están en contacto con la membrana basal y en su ápice tienen prolongaciones citoplasmáticas que les sirven para inyectar las sustancias que producen en las células vecinas y establecer una acción paracrina.
Probablemente se trate de estructuras carentes de inervación nerviosa(
1). En el pulmón fetal y en los pulmones que están sometidos a situaciones de hipoxia mantenida, aumentan en número (sufren hiperplasia) y se forman las así llamadas filas interrumpidas, que acaban agrupándose para formar los cuerpos neuroepiteliales, que ya son verdaderas asociaciones de células neuroendocrinas con una organización interna y con inervación por parte del sistema nervioso(
2).
Estos cuerpos neuroepiteliales no son sólo simples receptores si no que controlan el tono muscular bronquiolar y vascular siendo fundamentales en la relación ventilación-perfusión y en el tono vascular diferente que existe en el feto y en la etapa post-natal.
En el pulmón humano no patológico del adulto no aparecen nunca, aunque sí lo hacen en otras especies animales.
Los productos de secreción hormonal propios del pulmón, son asimismo controvertidos, siendo los más abundantes los péptidos semejantes a bombesina y la calcitonina, algo que también hemos demostrado en nuestro estudio.
Está discutida la presencia de otros como la leuco-encefalina, ACTH o la subunidad alfa de la gonadotropina coriónica(
12). Nuestros datos eliminan la controversia acerca de la ACTH y de la parathormona ya que demostramos que no existe producción de dichas hormonas en ningún momento del desarrollo fetal ni en el pulmón adulto.
Los datos recogidos acerca de la serotonina que contrastan con los que hemos obtenido, provienen de una publicación en pulmones de conejo en el que se miden concentraciones de proteína a partir de extractos tisulares(
13), y de otro estudio en cultivos celulares 14 si bien es cierto que en este tipo de muestras los contenidos de serotonina pueden ser debidos a la presencia de plaquetas en el extracto(
15) y a la transformación celular producida por el propio cultivo.
Otros dos estudios más tratan de la presencia de receptores de serotonina en pulmones de animales de experimentación(
16) y por fin, el único que trata con material semejante al nuestro, presenta unos datos similares(
17).
Nuestro estudio demuestra una producción precoz de serotonina (de hecho es la primera hormona que se produce en el desarrollo embrionario) que desaparece posteriormente.
Pensamos que debe tener un papel en la formación de los elementos iniciales del pulmón, quizá en la inducción de las estructuras vasculares e intersticiales en el estadio pseudoglandular.
Las células que forman el sistema endocrino pulmonar disminuyen en número a partir del nacimiento, encontrándose la mayoría en los bronquios intrapulmonares y en los bronquiolos terminales. Se ha estimado una proporción de una célula endocrina por cada 2500 células epiteliales, proporción similar a la hallada en nuestro estudio.
Por otro lado, las sustancias opioides están ampliamente distribuidas en la naturaleza, y las células humanas han desarrollado varios tipos de receptores para dichas sustancias, en concreto los receptores delta, kappa y mu.
Las sustancias opioides, y en concreto las endógenas como las encefalinas tienen funciones fisiológicas importantes relacionadas con el crecimiento y desarrollo, la proliferación y la diferenciación celular(
18). La mayoría de los estudios practicados sobre expresión de receptores y acciones provocadas por su estimulación son en animales de experimentación, en concreto en ratas donde se ha demostrado que una sobreexposición a opioides acelera la maduración pulmonar in vitro con un aumento significativo del número de cuerpos lamelares por célula alveolar(
4). Se han estudiado asimismo la distribución de los ligandos de opioides en los pulmones de ratas y se ha encontrado la mayor densidad en las estructuras de la pared alveolar, correspondiendo la menor al músculo liso de la tráquea y bronquios principales(
8). No se han encontrado sin embargo en el músculo liso que rodea las vías aéreas pequeñas y los vasos pulmonares. En el pulmón humano existe una única referencia al respecto y que sólo recoge datos acerca de los receptores Mu3, con una distribución similar a la descrita en los animales de experimentación(
10). Existen además algunos hechos que podrían indicar un papel importante de las sustancias opioides y sus receptores en la fisiología pulmonar. De hecho, los hijos de madres adictas a drogas por vía parenteral y en concreto heroína, presentan una menor incidencia de síndrome de distress respiratorio que los niños controles, y es bien conocida el efecto de la marihuana sobre los pacientes asmáticos(
5).
Una interacción farmacológica entre opiáceos y receptores de tipo delta y mu en neumocitos fetales podría estimular la producción de surfactante por dichas células. Los efectos sobre el músculo liso de las vías aéreas finas se relacionan con la presencia de receptores en las células musculares.
Es interesante destacar que en el pulmón adulto sólo hemos encontrado expresión de receptores de tipo delta con lo que los posibles mecanismos de acción debieran explicarse por la activación de dicho receptor y no otros tipos de receptores. Por otro lado, ya se ha llamado la atención recientemente sobre la importancia de estos receptores en el tratamiento de la disnea en humanos mediante morfina nebulizada(
9), aunque previamente no se habían demostrado efectos sobre los pacientes con patología intersticial(
19).
La presencia de receptores en células mesoteliales no había sido descrito hasta el momento.
La diferente expresión de receptores en el desarrollo embrionario puede tener una correlación con lo que sucede en la patología neoplásica.
Las sustancias opioides aumentan la tasa de apoptosis, es decir de muerte celular programada en algunos tumores pulmonares(
20) y también tienen un efecto sobre la diferenciación celular(
18) y tanto la apoptosis como la diferenciación son fenómenos celulares esenciales en el desarrollo embrionario.
Es llamativo el hecho de que este efecto apoptótico está mediado por un mecanismo que utiliza la bombesina(
20) con lo que se demuestra también una íntima relación entre los sistemas endocrino y opioide, al menos en líneas celulares. Por otro lado,el efecto apoptótico de los opioides es suprimido por la nicotina con lo que ésta tendría un efecto pro-oncogénico a través de la inhibición de apoptosis mediada por opioides(
21).
En resumen hemos descrito la distribución celular y los diferentes niveles de expresión de hormonas tales como calcitonina o serotonina a lo largo del desarrollo embrionario del pulmón humano. La expresión hormonal se demuestra importante en la etapa fetal para disminuir en la vida adulta. No hemos encontrado expresión de otras hormonas como ACTH o parathormona.
Los receptores de sustancias opioides muestran unos niveles de expresión paralelos a los hormonales, alcanzando el máximo de expresión al nacimiento para disminuir en la vida adulta. En el pulmón adulto sólo encontramos receptores de tipo delta y la distribución es en neumocitos, células musculares de vías aéreas y células mesoteliales.
El conocimiento de la expresión de sustancias activas podría tener consecuencias terapéuticas en determinadas situaciones patológicas.
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