El síndrome hemofagocítico , también denominado síndrome de activación del macrófago (“linfohistiocitosis hemofagocitica”) como toda entidad viene definido por una serie de criterios que son: proliferación incontrolada no neoplásica de los macrófagos que incluye fenómenos de hemofagocitosis y que cursa con hipercitoquinemia. La OMS (OMS,1997) reclasifica las enfermedades histiocitarias atendiendo a su comportamiento biológico en: Lesiones de evolución biológica variable De células reticulares dendríticas De macrófagos: Síndromes hemofagocíticos: Linfohistiocitosis primaria hemofagocítica familiar o esporádica Sindromes hemofagocíticos secundarios a infecciones o asociados a malignidad Enf. Rosai-Dorfman Histiocitoma solitario con fenotipo macrofágico Enfermedades malignas En cuanto a la clasificación actual de los síndromes hemofagocíticos encontramos dos tipos en función de su etiopatogenia: LH HEMOFAGOCITICA FAMILIAR LH HEMOFAGOCITICA SECUNDARIA: POR INFECCIONES: VIRUS, BACTERIAS, HONGOS, PARASITOS INMUNODEFICIENCIAS: ENF. CHEDIAK-HIGASHI, INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA CON LINFOCITOS B PRESENTES, ALBINISMO PARCIAL CON INMUNODEFICIENCIAS, TRASPLANTADOS, ENF. DE PURTILO ENF. INFLAMATORIAS: ARTRITIS CRONICA JUVENIL, PANICULITIS NUTRICION PARENTERAL (EMULSIONES LIPIDICAS) Los criterios diagnósticos de la linfohistiocitosis hemofagocitica son: Clínicos: fiebre esplenomegalia De laboratorio: citopenia de 2-3 lineas hematopoyeticas sin displasia hemoglobina de menos de 9 gr/dl plaquetopenia y neutropenia hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia hiperferritinemia alteracion de las pruebas hepaticas Histopatológicos: hemofagocitosis en MO / bazo / gánglios linfáticos ausencia de enfermedad maligna Todos estos criterios se demuestran en el estudio de la autopsia. Teniendo en cuenta los datos de inmunosupresión de la paciente pensamos en que dados los antecedentes clínico-patológicos debía de existir una inmunodeficiencia congénita además. Apoyándonos en la clasificación de las inmunodeficiencias, pensamos que nuestro caso podría estar dentro de las primarias, es decir, entre alguna de las siguientes: Agammaglobulinemia ligada a cromosoma x Síndrome de Hiper-Ig M Inmunodeficiencia común variable Inmunodeficiencia combinada severa Defectos en la expresión del sistema mayor del complejo de histocompatibilidad Síindrome de Wiskott-Aldrich Por último, enumeramos el conjunto de los hallazgos que la autopsia nos ha revelado. Nos invitan a reflexionar sobre diversos aspectos relacionados con ella. Temas que hemos ido comentando y que quedan abiertos a diversos interrogantes. TIMO INMUNOLOGICAMENTE INCOMPETENTE DEPLECION LINFOIDE T Y B GENERALIZADA AUSENCIA DE COLONIZACION DE CENTROS GERMINALES (GL Y BAZO) HIPOPLASIA TRILINEAL HEMATOPOYETICA ES UNA HISTIOCITOSIS… NO UNA LINFOHISTIOCITOSIS INMUNODEFICIENCIA “SEVERA” ¿CONGENITA-GENETICA? HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE ASPERGILOSIS AUSENCIA DE ENFERMEDAD NEOPLASICA A la vista de los hallazgos de la autopsia, tenemos en conjunto, dos entidades que pueden encuadrarse bien por separado o bien dentro de una patogenia común: El Síndrome Hemofagocítico y un cuadro de inmunodeficiencia de fondo, a cuyo diagnóstico como entidad específica con los datos puramente morfológicos de la autopsia no es posible llegar y que precisan de la ayuda de ténicas de inmunoensayo y genotípicas tanto en el propio paciente como en los progenitores, para su correcta catalogación como luego comentaremos. De forma breve, en la patogenia del sd. Hemofagocítico, se sabe que intervienen diferentes mecanismos que afectan a la apoptosis de los histiocitos, que conllevan la alteración de la estructura de determinados receptores, y como consecuencia de ello, la elevación “por falta de uso” de los mediadores ( TNF-alfa, caspasas, perforinas...) que intervienen en esos mismos receptores. Como consecuencia se produce una disregulación de los mecanismos de apoptosis, que implican una atenuación de la misma, ya que dichos mediadores no pueden ejercer su función normal de autorregulación de la apoptosis, ya sea acelerándola o frenándola como ocurre en condiciones normales, dependiendo de los estímulos fisiológicos (p.e. inflamación). Además vemos, que el síndrome hemofagocítico y por ende las linfohistiocitosis, participa de cierto componente de hiperplasia linfoide asociada, producto de la ya mencionada elevación de citoquinas funcionales, que en los linfocitos actúan potenciando su proliferación, gracias a que éstos poseen receptores íntegros, para esos mismos mediadores que se encuentran elevados al no poder actuar en la apoptosis como ya comentamos. La ausencia de hiperplasia linfoide en nuestro caso puede explicarse, por la presencia de un estado de inmunodeficiencia, que impediría que los linfocicitos se convirtieran en diana de esas citoquinas, ya sea por defecto cuantitativo o cualitativo,de los linfocitos, que recordemos en nuestra autopsia se hallan presentes aunque en escaso número. Además, la propia inmunodeficiencia podría actuar como potenciador de los intensos fenómenos de hemofagocitosis de nuestro caso, es decir, en algunas inmunodeficiencias, aún sin conocer su fenotipo específico, se sabe que intervienen alteraciones en los mecanismos de reconocimiento de autoantígenos que en condiciones normales tienen lugar en órganos linfoides, en especial en el timo. En la autopsia, observamos signos deplección e incompetencia tímica, esto podría explicar que en ausencia de este autoreconocimiento antigénico, las células linfoides se comporten como extrañas, siendo fagocitadas por los histiocitos activados e “Inmortales” de nuestro caso, y potenciando así, no sólo una mayor presencia de hemofagocitosis, sino también a la vez, aumentar el componente de inmunosupresión celular por “autoconsumo” de linfocitos. Finalizamos recordando, que si bien el diagnóstico específico de una inmunodeficiencia en concreto, corresponde al capítulo de la genética y de la inmunología, pensamos que en la autopsia se observan signos directos e indirectos que hablan a favor de una sospecha de inmusosupresión de fondo, que van desde la propia infección por gémenes oportunistas (Aspergillus, que a su vez también es causa de síndrome hemofagocítico secundario como ya hemos visto antes) hasta los hallazgos morfológicos de deplección linfoide, cuantitativa al menos, y cualitativa de sospecha, una vez estudiada la patogenia de todas éstas enfermedades y cotejadas en función de los hallazgos de la autopsia, sin pretender en ningún caso, elucubrar más allá de los límites de la morfología, pero si invitando a reflexionar acerca de las posibilidades cientificas y de aprendizaje de la autopsia. Actualmente, se siguen buscando datos, tanto en el propio tejido de la paciente que se obtuvo por congelación durante la autopsia, como en los familiares, para poder “apellidar” de forma definitiva la entidad de base de nuestro caso, que sin la autopsia no se habría podido realizar.
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