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Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.

Dr. Francisco Mazorra Macho , Dra. Marta Mayorga Fernández , Dra. Laura Zaldumbide Dueñas , Dr. Fernándo Villoria Diéz , Dr. Fernando Val Bernal y Dr. Jorge Cuevas Gonzalez

Departamento de Anatomía Patológica.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Avda. Valdecilla s/n Santander,
39008 Cantabria.

España
 Resumen
Niña de 6 meses de edad que, sin antecedentes previos de interés ingresa por fiebre, cuadro séptico y mal estado general. Evoluciona con ascitis, hepatoesplenomegalia y poliadenopatías. Se realiza biopsia de uno de los gánglios y se diagnostica de Linfohistiocitosis Hemofagocítica.
Evoluciona mal con alteraciones en la coagulación y fallece. Se realiza autopsia.
Con las nuevas herramientas de Inmunohistoquímica y Biología Molecular vamos conociendo e intentando reclasificar enfermedades que antes estaban ó solapadas ó encasilladas en entidades poco conocidas por su rareza, cual es el caso de los Síndromes Congénitos de Inmunodeficiencia. Como es lógico, también se ha complicado su taxonomía en algunas circunstancias.
Como además suelen ser episodios muy graves que exigen una toma de decisión rápida para salvar la vida de estos enfermos, es conveniente que los patólogos nos familiaricemos con ellos para responder con la urgencia que ello requiere.
 Introducción
HISTORIA CLINICA
Lactante de 6 meses sin antecedentes de interes que ingresa en UCI por: fiebre, hepatoesplenomegalia, poliadenopatias, ascitis y mal estado general.
Con la sospecha de sepsis, se le realiza pruebas de laboratorio con los siguientes resultados: alteraciones en las pruebas hepáticas, acidosis metabólica, ferritinemia de 5000 ng/ml, anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación.
Ante la ausencia de respuesta al tratamiento y deterioro progresivo de su estado general, se le hace una biopsia urgente al tercer día del ingreso, que se diagnostica de: ganglio linfático con lesiones de “linfohistiocitosis hemofagocitica” con hipoplasia linfoide severa (Figura 1).
Los clínicos preguntan: ¿Hay neoplasia de fondo?, ¿linfoma, leucemia, histiocitosis maligna? Evoluciona con fallo multiorgánico (hepático, renal, con necesidad de hemofiltración y alteraciones intratables de la coagulación), con éxitus a los 4 días del ingreso.
 Material y Métodos
Se realiza autópsia reglada tomando las muestras habituales según protocolo además de muestras en congelación para estudios de Biología Molecular y genéticos.
Se fijan en formol tamponado neutro al 10% y se incluyen en parafina. Además delas técnicas habituales (Hematoxilina-Eosina, Pas, Groccot, Gordon-S), se realizan estudios de Inmunohistoquímica (CD45, CD20, CD3, CD4, CD8, CD1a, CD68, Lisozima, Ki-67, Glicoforina A, Mieloperoxidasa, Factor VIII, Virus de Epstein-Barr, Virus Herpes 1 y 2, citomegalovirus...) y de Patología Molecular (Reordenamiento para IgH -B-, TCR -T-, Virus de la familia del Herpes).
 Resultados
HALLAZGOS DE LA AUTOPSIA


Síndrome hemofagocítico, evidenciable en ganglios linfáticos (Figura 2), médula ósea (Figura 3), bazo, hígado y timo, entre otros órganos. Los macrófagos, con fagocitosis activa, eran morfológica y fenotípicamente normales (CD45, CD68 -Figura 4-, Lisozima +) y estaban en situación anatómica normal, sin masas y sin infiltrar.

Se observaron signos morfológicos de inmunodeficiencia generalizada “severa” con hipoplasia linfoide generalizada (sobre todo de linfocitos B) en: ganglios linfáticos (Figura 5), bazo (ausencia de colonizacion de foliculos linfoides -Figura 6, con células foliculares dendríticas en los mismos –Figura 7-, escasos linfocitos en el tejido ganglionar –Figura 8- y abundantes macrófagos en el mismo – Figura 9-) e hipoplasia linfoide tímica severa (Figura 11) con: ausencia de diferenciacion cortico-medular, presencia de foliculos de Hassall sin displasia (Figura 10) y en la médula ósea, hipoplasia trilineal hematopoyetica.

Además se demostró una infección diseminada por Aspergilosis en: pulmón, esófago, estomago, intestino delgado y grueso (Figuras 12 y 13). Había imágenes de hepatitis crónica persistente (Figura 14), así como daño alveolar difuso pulmonar (Figura 15) y congestión visceral generalizada.

Se realizaron técnicas de Inmunohistoquímica y de Biología Molecular para la detección de virus del grupo Herpes que resultaron negativas, tanto en material de biopsia como en el de autopsia.

DIAGNOSTICOS FINALES:
- Síndrome hemofagocítico
- Signos morfológicos de inmunodeficiencia generalizada “severa”
- Aspergilosis diseminada
- Hepatitis crónica persistente

Padecimiento Fundamental y causa de muerte: Síndrome hemofagocítico con inmunodeficiencia generalizada y aspergilosis diseminada.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE. Ganglio linfático de la biopsia
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE. Ganglio linfático de la autopsia.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE. Médula ósea de la autopsia.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
CD68 de la médula ósea
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE. Ganglio linfático con folículo "vacio".
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE. Ausencia de colonización de folículos linfoides.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Células foliculares dendríticas con tinción inmunohistoquímica (CD23)
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Tinción de inmunohistoquímica donde se observan los escasos linfocitos
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Tinción de inmunohistoquímica para CD68
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Tinción inmunohistoquímica para CD1a donde se observan también un corpúsculo de Hassal sin displasia.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Tinción inmunohistqouímica para linfocitos donde se observa la hipoplasia linfoide tímica
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE, úlcera con hongos tipo aspergillus.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
Tinción de Grocott para hongos donde se observa la división a 45º.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE, Hígado con esteatosis y hepatitis crónica persistente.
Imagen de Reflexiones en torno a un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica.Zoom
HE.Daño alveolar difuso pulmonar.
 Discusión
El síndrome hemofagocítico , también denominado síndrome de activación del macrófago (“linfohistiocitosis hemofagocitica”) como toda entidad viene definido por una serie de criterios que son: proliferación incontrolada no neoplásica de los macrófagos que incluye fenómenos de hemofagocitosis y que cursa con hipercitoquinemia.

La OMS (OMS,1997) reclasifica las enfermedades histiocitarias atendiendo a su comportamiento biológico en:

 Lesiones de evolución biológica variable
 De células reticulares dendríticas
 De macrófagos:
 Síndromes hemofagocíticos:
 Linfohistiocitosis primaria hemofagocítica familiar o esporádica
 Sindromes hemofagocíticos secundarios a infecciones o asociados a malignidad
 Enf. Rosai-Dorfman
 Histiocitoma solitario con fenotipo macrofágico
 Enfermedades malignas

En cuanto a la clasificación actual de los síndromes hemofagocíticos encontramos dos tipos en función de su etiopatogenia:

 LH HEMOFAGOCITICA FAMILIAR
 LH HEMOFAGOCITICA SECUNDARIA:
 POR INFECCIONES: VIRUS, BACTERIAS, HONGOS, PARASITOS
 INMUNODEFICIENCIAS: ENF. CHEDIAK-HIGASHI, INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA CON LINFOCITOS B PRESENTES, ALBINISMO PARCIAL CON INMUNODEFICIENCIAS, TRASPLANTADOS, ENF. DE PURTILO
 ENF. INFLAMATORIAS: ARTRITIS CRONICA JUVENIL, PANICULITIS
 NUTRICION PARENTERAL (EMULSIONES LIPIDICAS)

Los criterios diagnósticos de la linfohistiocitosis hemofagocitica son:
 Clínicos:
 fiebre
 esplenomegalia
 De laboratorio:
 citopenia de 2-3 lineas hematopoyeticas sin displasia
 hemoglobina de menos de 9 gr/dl
 plaquetopenia y neutropenia
 hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia
 hiperferritinemia
 alteracion de las pruebas hepaticas
 Histopatológicos:
 hemofagocitosis en MO / bazo / gánglios linfáticos
 ausencia de enfermedad maligna

Todos estos criterios se demuestran en el estudio de la autopsia.

Teniendo en cuenta los datos de inmunosupresión de la paciente pensamos en que dados los antecedentes clínico-patológicos debía de existir una inmunodeficiencia congénita además.

Apoyándonos en la clasificación de las inmunodeficiencias, pensamos que nuestro caso podría estar dentro de las primarias, es decir, entre alguna de las siguientes:
 Agammaglobulinemia ligada a cromosoma x
 Síndrome de Hiper-Ig M
 Inmunodeficiencia común variable
 Inmunodeficiencia combinada severa
 Defectos en la expresión del sistema mayor del complejo de histocompatibilidad
 Síindrome de Wiskott-Aldrich


Por último, enumeramos el conjunto de los hallazgos que la autopsia nos ha revelado. Nos invitan a reflexionar sobre diversos aspectos relacionados con ella. Temas que hemos ido comentando y que quedan abiertos a diversos interrogantes.

 TIMO INMUNOLOGICAMENTE INCOMPETENTE
 DEPLECION LINFOIDE T Y B GENERALIZADA
 AUSENCIA DE COLONIZACION DE CENTROS GERMINALES (GL Y BAZO)
 HIPOPLASIA TRILINEAL HEMATOPOYETICA
 ES UNA HISTIOCITOSIS… NO UNA LINFOHISTIOCITOSIS
 INMUNODEFICIENCIA “SEVERA”
 ¿CONGENITA-GENETICA?
 HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE
 ASPERGILOSIS
 AUSENCIA DE ENFERMEDAD NEOPLASICA



A la vista de los hallazgos de la autopsia, tenemos en conjunto, dos entidades que pueden encuadrarse bien por separado o bien dentro de una patogenia común: El Síndrome Hemofagocítico y un cuadro de inmunodeficiencia de fondo, a cuyo diagnóstico como entidad específica con los datos puramente morfológicos de la autopsia no es posible llegar y que precisan de la ayuda de ténicas de inmunoensayo y genotípicas tanto en el propio paciente como en los progenitores, para su correcta catalogación como luego comentaremos.
De forma breve, en la patogenia del sd. Hemofagocítico, se sabe que intervienen diferentes mecanismos que afectan a la apoptosis de los histiocitos, que conllevan la alteración de la estructura de determinados receptores, y como consecuencia de ello, la elevación “por falta de uso” de los mediadores ( TNF-alfa, caspasas, perforinas...) que intervienen en esos mismos receptores. Como consecuencia se produce una disregulación de los mecanismos de apoptosis, que implican una atenuación de la misma, ya que dichos mediadores no pueden ejercer su función normal de autorregulación de la apoptosis, ya sea acelerándola o frenándola como ocurre en condiciones normales, dependiendo de los estímulos fisiológicos (p.e. inflamación). Además vemos, que el síndrome hemofagocítico y por ende las linfohistiocitosis, participa de cierto componente de hiperplasia linfoide asociada, producto de la ya mencionada elevación de citoquinas funcionales, que en los linfocitos actúan potenciando su proliferación, gracias a que éstos poseen receptores íntegros, para esos mismos mediadores que se encuentran elevados al no poder actuar en la apoptosis como ya comentamos. La ausencia de hiperplasia linfoide en nuestro caso puede explicarse, por la presencia de un estado de inmunodeficiencia, que impediría que los linfocicitos se convirtieran en diana de esas citoquinas, ya sea por defecto cuantitativo o cualitativo,de los linfocitos, que recordemos en nuestra autopsia se hallan presentes aunque en escaso número.
Además, la propia inmunodeficiencia podría actuar como potenciador de los intensos fenómenos de hemofagocitosis de nuestro caso, es decir, en algunas inmunodeficiencias, aún sin conocer su fenotipo específico, se sabe que intervienen alteraciones en los mecanismos de reconocimiento de autoantígenos que en condiciones normales tienen lugar en órganos linfoides, en especial en el timo. En la autopsia, observamos signos deplección e incompetencia tímica, esto podría explicar que en ausencia de este autoreconocimiento antigénico, las células linfoides se comporten como extrañas, siendo fagocitadas por los histiocitos activados e “Inmortales” de nuestro caso, y potenciando así, no sólo una mayor presencia de hemofagocitosis, sino también a la vez, aumentar el componente de inmunosupresión celular por “autoconsumo” de linfocitos.
Finalizamos recordando, que si bien el diagnóstico específico de una inmunodeficiencia en concreto, corresponde al capítulo de la genética y de la inmunología, pensamos que en la autopsia se observan signos directos e indirectos que hablan a favor de una sospecha de inmusosupresión de fondo, que van desde la propia infección por gémenes oportunistas (Aspergillus, que a su vez también es causa de síndrome hemofagocítico secundario como ya hemos visto antes) hasta los hallazgos morfológicos de deplección linfoide, cuantitativa al menos, y cualitativa de sospecha, una vez estudiada la patogenia de todas éstas enfermedades y cotejadas en función de los hallazgos de la autopsia, sin pretender en ningún caso, elucubrar más allá de los límites de la morfología, pero si invitando a reflexionar acerca de las posibilidades cientificas y de aprendizaje de la autopsia. Actualmente, se siguen buscando datos, tanto en el propio tejido de la paciente que se obtuvo por congelación durante la autopsia, como en los familiares, para poder “apellidar” de forma definitiva la entidad de base de nuestro caso, que sin la autopsia no se habría podido realizar.
 Bibliografia
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 Comentarios

El 4/3/2004 16:41, Isidro Machado dijo:

En este caso el Síndrome de Activación Macrofágica o Síndrome Hemofagocítico pudiera explicarse por varias causas, teniendo en cuenta la Inmunodepresión y la Infección Micótica. Las imágenes son muy ilustrativas.
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